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【關(guān)鍵詞】肺炎鏈球菌;疫苗

1881年由美國的史丹伯格和法國的巴斯德在各自實驗室同時分離一株革蘭陽性雙球菌，即肺炎鏈球菌（S.pneumoniae，SP）。作為一種條件致病菌，SP常寄居于正常人的鼻咽腔中，形成帶菌狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時，尤在呼吸道病毒感染后或嬰幼兒、年老體弱者易發(fā)生肺炎鏈球菌肺部感染。肺炎鏈球菌是引起兒童社區(qū)獲得性肺炎最常見的細(xì)菌病原，還可引起胸膜炎、膿胸、腦膜炎、敗血癥、中耳炎等侵襲性疾病。隨著抗生素的大量使用，相繼出現(xiàn)對青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類或三代頭孢菌素等抗菌藥耐藥或多重耐藥的SP。

1SP的耐藥趨勢

長期以來，SP對青霉素具有高度的敏感性，人們將其作為治療肺炎鏈球菌的首選藥物。1967年澳大利亞的Hansman和Bullen首次從l例25歲患低丙種球蛋白血癥和支氣管擴(kuò)張的女性患者痰液中分離出首株青霉素低度耐藥的肺炎鏈球菌（penicillinresistantstreptococcuspneumoniae，PRSP）。此后陸續(xù)有耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）的報道，并且SP對青霉素耐藥逐年增長。SP不僅出現(xiàn)對青霉素耐藥，隨著抗生素的過度使用，也出現(xiàn)對其它抗菌藥物如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類及頭孢菌素等多重耐藥，并且其耐藥率呈不斷上升趨勢。近年的資料顯示：PRSP及多重耐藥株在全球持續(xù)增長［1］。1999～2000年對國內(nèi)4所醫(yī)院SP的耐藥現(xiàn)狀研究發(fā)現(xiàn)：青霉素耐藥率為13.8%，中介的為12.1%。紅霉素、四環(huán)素、復(fù)方磺胺甲口惡唑的耐藥率高達(dá)62.9%～77.4%［2］。1997～2000年對北京地區(qū)SP的耐藥性監(jiān)測顯示對紅霉素、四環(huán)素和復(fù)方磺胺甲口惡唑的耐藥率非常高，2000年分別為87.4%、89.3%和88.3%［3］。2002～2003年，全國5個地區(qū)青霉素中介的肺炎鏈球菌（PISP）為23.7%，青霉素耐藥率為22.7%［4］，PRSP發(fā)生率從高到低依次為杭州（44.1%）、武漢（26.2%）、沈陽（21.5%）、上海（20.8%）、北京（18.5%）；同時SP對紅霉素、克林霉素的耐藥率亦高達(dá)80%以上。2003年7月，在韓國召開的第4屆抗微生物制劑及耐藥國際論壇（ISAAR）上報道中國耐青霉素鏈球菌肺炎發(fā)生率為45%，上升至12位，較3年前明顯上升［5］。2003～2004年青島地區(qū)SP的耐藥性檢測顯示對紅霉素、四環(huán)素和復(fù)方磺胺甲口惡唑有較高的耐藥率，分別為73.8%、76.6%和91.6%［6］。SP出現(xiàn)對多種抗生素耐藥，甚至出現(xiàn)多重耐藥現(xiàn)象，給臨床治療帶來困難，如何預(yù)防侵襲性肺炎鏈球菌疾?。↖PD）發(fā)生，降低病死率是人們努力的方向。

2SP的血清分型

SP的致病性與其菌體結(jié)構(gòu)及代謝產(chǎn)物有關(guān)，包括莢膜（capsule）、溶血素（pnemolysin）、表面粘附素、神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）。莢膜不僅是其毒力的必須條件，且莢膜多糖有群/型特異性，是分群/型的基礎(chǔ)。根據(jù)丹麥Neufeld在1902建立的莢膜腫脹實驗（quellungreaction），迄今為止肺炎鏈球菌可分為46個群，90個型。目前肺炎鏈球菌的各類疫苗的血清型都是用丹麥分型法來命名的。

并非所有血清型的SP都可致病，致病的SP血清型因地區(qū)、年代、人群的不同而不同。我國1981～1985年從病人不同標(biāo)本中分離的712株SP菌株中，5型最多見，其次為6、1、19、23、14、2及3型［7］。日本2001～2003年從病人分離的114株肺炎鏈球菌中最常見的是19F型，其次為23F、6B、和3型［8］。因此，監(jiān)測SP血清型，尤其是引起侵襲性疾病的SP血清型十分重要，能為確立SP菌苗的組分和疾病的防治提供重要科學(xué)依據(jù)。

3SP疫苗研究進(jìn)展

多重耐藥SP的產(chǎn)生，潛在影響著臨床上對相關(guān)疾病的治療和預(yù)后，加重IPD的疾病負(fù)擔(dān)。因此，在人群中尤其是兒童，預(yù)防感染顯得尤為重要。目前應(yīng)用最多的疫苗主要有兩種：肺炎鏈球菌多糖疫苗和肺炎鏈球菌多糖蛋白偶聯(lián)疫苗。

3.1肺炎鏈球菌多糖疫苗

1945年Macleod等的工作明確證實了肺炎鏈球菌莢膜多糖疫苗對同型感染有保護(hù)作用。多糖疫苗的保護(hù)性因莢膜結(jié)合了特異性抗體而增強(qiáng)，致使侵襲性肺炎鏈球菌受到調(diào)理并被快速清除。1977年美國成功研制14價肺炎球菌多糖疫苗。1983年末，WHO專家建議用新研制成功的23價疫苗代替14價疫苗。23價多糖疫苗所包含的血清型為15型、6B型、7F型、8型、9N型、9V型、10A型、11A型、12F型、14型、15B型、17F型、18C型、19F型、19A型、20型、22F型、23F型和33F型。這23個血清型的SP引起85％以上的侵襲性感染，適用于2歲以上兒童及成人。WHO規(guī)定疫苗接種后抗體陽轉(zhuǎn)或免疫后抗體為免疫前2倍或更高作為疫苗有效的指標(biāo)。在大多數(shù)健康成人和老年人中，免疫后2～3周即可產(chǎn)生2倍和更高的特異性抗體，并且這種水平至少可維持5年［9］。肺炎鏈球菌多糖疫苗在兒童、成年人、老年人中具有良好的安全性和耐受性，其不良反應(yīng)最常見的有發(fā)熱、局部紅腫等，但一般都是緩和的和一過性的［10］。

3.2肺炎鏈球菌多糖蛋白偶聯(lián)疫苗

肺炎鏈球菌多糖是不依賴T細(xì)胞的抗原，對免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的2歲以下的嬰幼兒的免疫效果很差或無效，加強(qiáng)免疫不能誘導(dǎo)T細(xì)胞的記憶應(yīng)答，而這一年齡組肺炎鏈球菌腦膜炎和其他侵襲性感染的發(fā)病率最高。受流感嗜血桿菌偶聯(lián)疫苗的啟發(fā)，將肺炎鏈球菌多糖與蛋白共價結(jié)合，使多糖抗原轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕾嘥細(xì)胞的抗原，能有嬰幼兒在免疫后產(chǎn)生良好的抗體應(yīng)答，加強(qiáng)免疫后產(chǎn)生記憶應(yīng)答。目前常用的與多糖結(jié)合的蛋白有五種：白喉類毒素（PncD）、CRM197蛋白（PncCRM）、破傷風(fēng)類毒素（PncT）、腦膜炎球菌外膜蛋白復(fù)合物（PncOMPC）和既有白喉類毒素又有破傷風(fēng)類毒素混合物（PncTD）［11］。

根據(jù)流行病學(xué)的資料，目前開發(fā)的肺炎鏈球菌多糖CRM197偶聯(lián)疫苗（PncCRM）包括了7個最常見的血清型：4型、6B型、9V型、14型、18C型、19F型和23F型。但這種疫苗缺少了亞洲等眾多發(fā)展中國家普遍存在的血清型1和5。為了有效地抑制更多型別的肺炎鏈球菌，在7價疫苗中加人了1、3、5和7F血清型并以流感嗜血桿菌D蛋白非脂質(zhì)形式作為載體，構(gòu)成一種新的疫苗（PnPD）即11價肺炎鏈球菌多糖蛋白D結(jié)合疫苗。它適用于2歲以下的嬰幼兒，其接種程序為于2個月、4個月、6個月各一劑，12～15個月加強(qiáng)一劑。

肺炎鏈球菌多糖蛋白偶聯(lián)疫苗對所有年齡組均具免疫原性，并且在嬰幼兒中誘導(dǎo)免疫記憶。1995年10月～1998年8月在美國加利福尼亞北部37868名健康嬰兒中進(jìn)行了PncCRM效力、安全性和免疫原性的評估。結(jié)果表明該疫苗可有效預(yù)防疫苗型肺炎鏈球菌性感染和中耳炎［12］。根據(jù)美國7個地區(qū)1998～2001年的監(jiān)測資料：肺炎鏈球菌多糖蛋白偶聯(lián)疫苗能有效降低低齡兒童的肺炎鏈球菌病的發(fā)病率，且可能降低成年人中該病的發(fā)生，同時也是減少耐藥型肺炎鏈球菌病發(fā)生的有效工具［13］。

3.3SP疫苗的研究趨勢

短期內(nèi)，疫苗能幫助控制抗生素耐藥肺炎鏈球菌的傳播，但也存在著一些缺點：其保護(hù)效果只限于疫苗內(nèi)的血清型別。隨著疫苗使用過程的延長，非疫苗型細(xì)菌在鼻咽部攜帶率也隨之增長。KyawMH等的研究表明，同源疫苗的應(yīng)用使疫苗血清型以外菌株所致的感染性疾病增加，主要是血清型19A［14］。此外，一種疫苗包括如此多的型別也為疫苗的生產(chǎn)增加了困難，增加成本，超過了許多發(fā)展中國家經(jīng)濟(jì)承受能力。

未來疫苗的進(jìn)一步發(fā)展將是尋求新的組分和不同的方法以增強(qiáng)對其他肺炎鏈球菌型別的保護(hù)性免疫應(yīng)答。有些蛋白抗原，如肺炎鏈球菌溶解素、自身溶解素、肺炎鏈球菌表面蛋白A（PspA）和肺炎鏈球菌表面粘附素均屬毒力因子，已在動物模型中證實都可誘發(fā)保護(hù)性免疫力。這些抗原可用為載體蛋白或作為與細(xì)胞因子融合蛋白的一部分，其本身也可作為蛋白疫苗［15］。對于DNA疫苗的研究，在動物中已得到開展。以誘導(dǎo)抵制不同蛋白抗原免疫應(yīng)答為目的的DNA疫苗已在疾病模型中顯示了它們的保護(hù)效果。此外，將多種肺炎鏈球菌蛋白質(zhì)混合制成聯(lián)合疫苗及活疫苗的研究也為疫苗的研制提供了新思路。

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