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篇1

關(guān)鍵詞：小桐子；無性繁殖；研究

收稿日期：2011-09-05

基金項(xiàng)目：貴州省科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目（編號(hào)：黔科合J字［2008］）資助

作者簡介：曾亞軍（1979―）,男,貴州貴陽人,助理研究員,主要從事資源植物方面的研究工作。

中圖分類號(hào)：S763.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1674-9944（2011）09-0084-02

1 引言

小桐子（Jatropha curcas L.）為大戟科（Euphorbiaceae）麻瘋樹屬（Jatropha L.）,屬小喬木或大灌木,廣泛分布于熱帶和亞熱帶地區(qū),在西南地區(qū)主要分布于干熱河谷地區(qū)。小桐子對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力強(qiáng),尤其因?yàn)槠錁O強(qiáng)的抗干旱、易成活、種子產(chǎn)量高和可制備生物柴油等方面的特性,使其在干熱河谷地區(qū)具有極大的開發(fā)利用價(jià)值。小桐子又名膏桐、麻風(fēng)樹、黑皂樹、木花生、油由蘆子、老胖果等,原產(chǎn)熱帶美洲,現(xiàn)在我國云南、海南、廣東、廣西、四川和貴州有栽培或逸野。小桐子的種仁含油可達(dá)61.5%,其種子油稍加過濾即可與柴油相媲美,是熱帶地區(qū)一種極為適宜的生物質(zhì)能。此外小桐子的種子含有多種活性成分,有著重要的農(nóng)藥和醫(yī)藥價(jià)值,是一種極具有綜合開發(fā)價(jià)值的生物質(zhì)能植物材料。目前,野生小桐子的干果產(chǎn)量為300～800kg/667m 它的一系列副產(chǎn)品包括用于化妝品的甘油,以及再加工制成的麻瘋樹種子餅,可以作為有機(jī)肥料使用。其種子油渣、殘油渣及樹葉可作農(nóng)藥,去毒后也可作為動(dòng)物飼料。富含氮的種子油渣是極好的植物肥料。

2 小桐子的生物學(xué)特征

小桐子一般生長于海拔1 600m以下的河谷荒山荒坡上,喜光,喜暖熱氣候,可在年降雨量480mm～2 380mm、年平均氣溫?cái)z氏17℃以上生存,能耐-5℃短暫低溫,不擇土壤,耐干旱瘠薄,是干熱河谷地區(qū)造林綠化的優(yōu)良樹種。枝、干、根近肉質(zhì),組織松軟,含水分、漿汁多、有毒性而又不易燃燒,抗病蟲害。小桐子生長迅速,生命力強(qiáng)。由于小桐子種植可用桿插法繁殖,而且成活率高,生長速度快,頭年就有收成,產(chǎn)量逐年增加。近年來,由于退耕還林的推動(dòng),各地大量種植。未來全國麻瘋樹種植面積至少可達(dá)200萬hm2以上,預(yù)計(jì)可產(chǎn)柴油580萬t,顯示了良好的資源開發(fā)利用前景。小桐子原為藥用栽培植物,近期又發(fā)現(xiàn)其種子含油量高,是國際上研究最多的能生產(chǎn)生物柴油的能源植物之一。小桐子為多年生耐旱型木本植物,適于在貧瘠和邊角地栽種,栽植簡單、管理粗放、生長迅速,此樹3年可掛果投產(chǎn)、5年進(jìn)入盛果期。

小桐子為落葉灌木或小喬木,多叢生,花單性,雌雄同株同序。小桐子的樹皮非常光滑,且含有乳白色的內(nèi)含毒蛋白的汁液。一般情況下小桐子可高達(dá)3～5m,在某些合適的條件下可高達(dá)8～10m。葉片互生,叢集樹端,近圓形,全緣或3～5緣淺裂,長7～16cm,葉柄長6～18cm。小桐子的開花季節(jié)一般是在雨季,雨水多,開花會(huì)很迅速,并且在氣候比較濕潤的地區(qū)一年四季都可以開花結(jié)果。

3 小桐子繁殖生物學(xué)研究進(jìn)展

最開始小桐子主要是醫(yī)用,中醫(yī)認(rèn)為它性寒,有散瘀、止痛作用,也可治跌打損傷及皮膚瘙癢。但近幾年以小桐子為原料制取生物柴油迅速發(fā)展起來,我國四川、云南、貴州一些科研院校相繼開展了小桐子資源培育和開發(fā)利用研究工作,國內(nèi)外有關(guān)能源企業(yè)也在關(guān)注我國小桐子發(fā)展?jié)摿?。在小桐子的繁殖研究進(jìn)展中,主要包含扦插、組織培養(yǎng)以及嫁接3大類。

3.1 小桐子繁殖扦插技術(shù)的研究進(jìn)展

扦插技術(shù)屬于我國小桐子種植繁殖的重要領(lǐng)域,也是一種重要的無性繁殖的方法,是用小桐子的部分或全部器官當(dāng)作要繁殖的材料。扦插技術(shù)的理論依據(jù)是植物的再生作用,也就是當(dāng)植物的一部分被切除后表現(xiàn)出的一種機(jī)能反應(yīng)。桐子繁殖扦插技術(shù)是采用硬枝扦插并結(jié)合苗床宜干不宜濕的田間管理方式,現(xiàn)在我國科學(xué)院研究表明:扦插溫度在25～30℃之間,保持空氣相對(duì)濕度為80%～90%,控制土壤有效含水量在5%～10%之間。我國研究出的小桐子繁殖扦插技術(shù)克服了現(xiàn)有的技術(shù)缺陷,提供了一套完整而成熟的小桐子繁殖技術(shù)來生產(chǎn)大量、優(yōu)質(zhì)的小桐子種苗,以滿足大規(guī)模集約生產(chǎn)的要求。使得經(jīng)濟(jì)附加值高的小桐子產(chǎn)業(yè)化發(fā)展成為可能。

而我近幾年來對(duì)小桐子的扦插繁殖技術(shù)的研究工作,主要集中在了兩個(gè)方面,首先是研究影響不定根的形成以及一些可以提高小桐子的成活率的措施,比如說其特征在于采用硬枝扦插并結(jié)合苗床宜干不宜濕的田間管理方式,扦插溫度在25～30℃之間,保持空氣相對(duì)濕度為80%～90%,控制土壤有效含水量在5%～10%。還有一方面是對(duì)小桐子生化以及生理方面研究,總的來說,共同目的是為了提高小桐子的繁殖速度,提高產(chǎn)量。

3.2 組織培養(yǎng)技術(shù)的研究進(jìn)展

3.2.1 基本培養(yǎng)基與培養(yǎng)條件

目前已報(bào)道的小桐子再生研究中。使用的基本培養(yǎng)基主要是MS培養(yǎng)基,添加3%蔗糖和0.7%瓊脂粉,Li等提高了MS培養(yǎng)基中的維生素B1的濃度。在生根時(shí)使用了木本植物培養(yǎng)基,但生根時(shí)MS與1/2MS哪個(gè)更好,目前都還沒有詳細(xì)的數(shù)據(jù)報(bào)道。普遍認(rèn)為培養(yǎng)最適溫度為25±2℃,最適光照強(qiáng)度為30～40μmol?m-2s-2,光照時(shí)間為12～16h/d。

3.2.2 誘導(dǎo)途徑

現(xiàn)階段小桐子組織培養(yǎng)有3條再生途徑:經(jīng)愈傷組織誘導(dǎo)不定芽；直接誘導(dǎo)不定芽；經(jīng)體細(xì)胞胚再生。首先是經(jīng)愈傷途徑誘導(dǎo)不定芽,認(rèn)為6-BA與IBA的激素組合適用于小桐子愈傷組織的誘導(dǎo)和分化。然后是直接誘導(dǎo)不定芽,不經(jīng)愈傷途徑直接再生不定芽的研究成果較少,Li等在農(nóng)桿菌介導(dǎo)的遺傳轉(zhuǎn)化中采用的是直接再生不定芽的途徑。最后是體細(xì)胞胚再生途徑,早在1992年就有報(bào)道大戟科橡膠樹屬橡膠的體細(xì)胞胚再生途徑。經(jīng)愈傷途徑誘導(dǎo)不定芽是現(xiàn)階段使用較多的再生組織培養(yǎng)途徑,但還是存在著周期長、變異大等不確定性因素,所以有著周期短、變異小等特點(diǎn)的直接誘導(dǎo)不定芽以及經(jīng)體細(xì)胞胚再生在以后的發(fā)展中會(huì)起著重要的作用。

3.3 嫁接繁殖技術(shù)的研究進(jìn)展

我國為解決小桐子嫁接的關(guān)鍵技術(shù),從采用不同嫁接時(shí)間、方法以及不同接穗位置、處理方法等幾方面對(duì)小桐子嫁接技術(shù)研究。經(jīng)過長時(shí)間的研究,結(jié)果表明:小桐子最佳嫁接時(shí)間在每年2～4月份,小桐子枝接成活率最高,平均成活率在95%以上,接穗采后放置3～5d對(duì)嫁接成活率影響不大。采用劈接法、切接法、嵌芽接法和單芽切接法的嫁接成活率均能夠達(dá)到100%。嫁接后接穗生長良好,不改變?cè)仓甑纳L規(guī)律,且遺傳性狀表現(xiàn)良好。該結(jié)果為小桐子低產(chǎn)低效林改造提供技術(shù)上的準(zhǔn)備。

除此之外,新的嫁接技術(shù)增強(qiáng)植株抗病能力,同時(shí)還可以避免小桐子除了病蟲害的其他不良癥狀的發(fā)生；提高小桐子耐低溫能力,本來小桐子的耐高溫能力就很強(qiáng),經(jīng)過嫁接后在更低溫度的情況下,根系仍能正常生長；擴(kuò)大了根系吸收范圍和能力。嫁接后的植株根系比自根苗成倍增長,在相同面積上可比自根苗多吸收氮鉀20%左右,磷60%多,有利于提高產(chǎn)量。嫁接苗莖粗葉大,可使小桐子產(chǎn)量增加4成以上,不僅保留了早熟性,而且可以大大縮小結(jié)果期,提高小桐子總產(chǎn)量。

4 結(jié)語

小桐子種子含油率高,經(jīng)過加工可制成生物柴油。小桐子種子、樹皮、葉、根和乳汁中含有多種成分的生物藥源,可提取制作生物醫(yī)藥和生物農(nóng)藥。近些年,在國家產(chǎn)業(yè)政策的支持下,小桐子發(fā)展勢頭迅猛。然而小桐子想要更好的發(fā)展,良種良法才是關(guān)鍵,因?yàn)榱挤N選育在產(chǎn)業(yè)發(fā)展中占有基礎(chǔ)性的作用。通過對(duì)小桐子的扦插繁殖、組織培養(yǎng)以及嫁接等繁殖方式的發(fā)展?fàn)顩r來分析,不難看出我國近幾年在技術(shù)上的突飛猛進(jìn)。通過常規(guī)和生物繁殖技術(shù)手段,還可以培育速生且抗逆性更強(qiáng)的品種,有助于今后的進(jìn)一步良種選育。

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篇2

關(guān)鍵詞 八珍湯 物質(zhì)基礎(chǔ) 藥理學(xué)研究

中圖分類號(hào)：R96 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)06-0273-04

八珍湯源自古方《正體類要》，由人參、熟地、白芍、川芎、茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)、甘草8味中藥組成，是四君子湯和四物湯的合方。四君子湯能健脾益氣，四物湯可補(bǔ)血養(yǎng)血，八珍湯匯兩方之功，奏兩方之效，為“氣血雙補(bǔ)”的代表方劑，常用于治療氣血皆虛諸證。方中人參與熟地相配，益氣養(yǎng)血，共為君藥。白術(shù)、茯苓健脾滲濕，協(xié)人參益氣補(bǔ)脾；當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血和營，助熟地補(bǔ)益陰血，均為臣藥。佐以川芎活血行氣，使之補(bǔ)而不滯。炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，為使藥。為了探究八珍湯作用的現(xiàn)代基礎(chǔ)研究成果，本文對(duì)其組方中單味藥及其復(fù)方化學(xué)組分的藥理學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 組方中單味藥化學(xué)成分及藥理學(xué)研究

1.1 人參

人參化學(xué)成分復(fù)雜，生物活性廣泛，藥理作用獨(dú)特，目前已從人參中提取出的成分有皂苷、糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸、有機(jī)酸和維生素等。其中人參皂苷是主要的有效成分。根據(jù)皂苷元的不同，人參皂苷被分為人參二醇類、人參三醇類及齊墩果酸類。其中Rb1為二醇類活性最強(qiáng)的成分；Rg1為三醇類活性最強(qiáng)的成分；齊墩果酸類活性最強(qiáng)成分主要是RO。

人參皂苷對(duì)中樞神經(jīng)功能有一定影響［1］：小劑量興奮，大劑量抑制。目前證實(shí)人參皂苷Rb1及Rg1是其作用的主要成分，Rb1和Rg1可以營養(yǎng)神經(jīng)，促進(jìn)軸突外生和神經(jīng)再生，起到保護(hù)神經(jīng)的作用，抑制細(xì)胞凋亡。人參總皂苷可易化學(xué)習(xí)和記憶的獲得、鞏固和再現(xiàn)，可治療帕金森病和阿爾茨海默??；Rg1能增強(qiáng)Na+-K+-ATP 酶及Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性，降低缺氧心肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，保護(hù)缺氧后的心肌細(xì)胞。Rg1可以抑制血小板聚集，在心功能衰竭時(shí)有顯著的強(qiáng)心作用［2］；人參具有清除自由基，減少脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生的功能，起抗衰老作用；研究表明，Rb1可顯著改善小鼠的，對(duì)于及性器官發(fā)育均有促進(jìn)作用；人參皂苷和人參多糖對(duì)正常動(dòng)物內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能有刺激作用，提高機(jī)體免疫能力；Rg3有良好的抗癌作用，能抑制腫瘤血管生成及腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移［3］。

1.2 熟地黃

熟地黃是生地黃酒燉法炮制加工品。地黃的化學(xué)成分以苷類為主，其中又以環(huán)烯醚萜苷類為主，還有糖類，已分離鑒定了水蘇糖等8種糖；另外還含有20余種氨基酸，但熟地黃中氨基酸含量顯著減少，尤其是鹽基性氨基酸。熟地黃中還含有K、Mg、Ca、Fe、Cu、Zn、Cr、Co等多種微量元素［4］。

地黃寡糖和多糖對(duì)造血系統(tǒng)均具有刺激作用，特別是對(duì)造血微環(huán)境中的某些細(xì)胞，能促進(jìn)其分泌多種造血生長因子而增強(qiáng)造血母細(xì)胞的增殖［5］；熟地黃多糖能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可顯著促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性，吞噬指數(shù)明顯增加，促進(jìn)IL-2的分泌；研究認(rèn)為，熟地黃能使收縮壓和舒張壓均顯著下降，有明顯降壓作用；地黃多糖促進(jìn)T細(xì)胞活化，殺傷腫瘤細(xì)胞，并產(chǎn)生一系列淋巴因子激活其它效應(yīng)細(xì)

胞，共同發(fā)揮其抗腫瘤作用［6］。

1.3 白術(shù)

白術(shù)主要含揮發(fā)油、內(nèi)酯類化合物及多糖。揮發(fā)油主要成分為蒼術(shù)酮、蒼術(shù)醇等，其中蒼術(shù)酮含量最高，可用水蒸汽蒸餾法和超臨界萃取技術(shù)提取。內(nèi)酯類包含白術(shù)內(nèi)酯I、Ⅱ、Ⅲ等。白術(shù)多糖類物質(zhì)主要為甘露聚糖和果聚糖［7］。

白術(shù)揮發(fā)油有明顯抗消化道腫瘤作用，對(duì)艾氏腹水癌（EAC）患者有顯著的生命延長作用，對(duì)小鼠移植性腫瘤肝癌H22亦有顯著抑制作用；白術(shù)多糖能增加胸腺和脾臟重量，增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和溶血素的生成，具有全面免疫增強(qiáng)作用；白術(shù)內(nèi)酯類成分（白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅲ）具有抗炎、抗腫瘤作用，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ有調(diào)節(jié)胃腸道功能和促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收的功能［8］。

1.4 茯苓

多糖為茯苓的主要有效成分，它包括β-茯苓聚糖和茯苓次聚糖，β-茯苓聚糖轉(zhuǎn)化成β-茯苓多糖才具活性。另外，從茯苓干燥菌核中提取分離出的三萜成分［9］有三種類型：羊毛甾-8-烯型三萜；羊毛甾-7，9（11）-二烯型三萜；3，4-開環(huán)-羊毛甾-7，9（11）二烯型三萜。茯苓還有如麥角甾醇、辛酸、棕櫚酸以及微量元素Pb、Cu、Mn、Se等其他成分。

茯苓多糖不僅能夠提高非特異性免疫系統(tǒng)功能，而且能夠提高特異性免疫系統(tǒng)功能。能特異地增強(qiáng)小鼠的體液免疫反應(yīng)性，顯著提高巨噬細(xì)胞的識(shí)別功能、吞噬率和吞噬指數(shù)；另外，茯苓多糖和茯苓素有明顯的抗腫瘤作用［10］。

1.5 白芍

白芍含芍藥苷（3.3%～5.7%）、芍藥花苷、牡丹酚、少量氧化芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥新苷，還含有苯甲酸、β-谷甾醇以及沒食子酸、d-兒茶素等成分。此外，白芍還含有揮發(fā)油，脂肪油，糖，蛋白質(zhì)和三萜類成分，金屬元素Mn、Fe、Cu、Cd及17 種氨基酸。其中芍藥苷是白芍的主要有效成分［11］。

白芍總苷可明顯促進(jìn)大鼠腹腔內(nèi)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，它既可促進(jìn)特異性T調(diào)節(jié)細(xì)胞的誘導(dǎo)，亦可增加非特異性T調(diào)節(jié)細(xì)胞的誘導(dǎo)，對(duì)免疫活性物質(zhì)的產(chǎn)生具有雙向調(diào)節(jié)作用［12］；另外，研究表明，白芍總苷對(duì)大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎有明顯的防治作用，對(duì)大鼠角叉菜性足腫脹及小鼠自身免疫性肝炎有明顯抑制作用［13］；并可明顯對(duì)抗D-半乳糖胺等所致小鼠肝損傷后血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高及肝糖原含量降低，并使形態(tài)學(xué)上的肝細(xì)胞變性和壞死得到明顯的改善和恢復(fù)［14］。

1.6 當(dāng)歸

當(dāng)歸含揮發(fā)油、糖類、有機(jī)酸等成分。揮發(fā)油成分相當(dāng)復(fù)雜，以蒿本內(nèi)酯為主；糖類主要有果糖、蔗糖和具有補(bǔ)體活性的酸性多糖；阿魏酸是有機(jī)酸部分的主要成分。當(dāng)歸還含有多種氨基酸、維生素、香豆素類和黃酮類成分［15］。

當(dāng)歸揮發(fā)油是其對(duì)血管平滑肌解痙作用的主要活性部分，其中蒿本內(nèi)酯活性最強(qiáng)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)歸揮發(fā)油有松弛氣管平滑肌作用，同時(shí)還具有抑制血小板聚集作用［16］；當(dāng)歸多糖能增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答，提高機(jī)體免疫功能［17］；阿魏酸能顯著抑制大鼠棉球肉芽組織增生、降低炎性組織中PGE2 的釋放量，起到抗炎作用；阿魏酸還有抗氧化、抗血栓、抗病毒和降血脂等重要作用［18］。

1.7 川芎

川芎含有揮發(fā)油、生物堿、酚性物質(zhì)、有機(jī)酸及其他成分。揮發(fā)油有藁本內(nèi)酯（主要成分）、蛇床內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯等。從川芎中可分離到川芎嗪、尿嘧啶、腺嘌呤和腺苷等生物堿。從川芎酚性部位可分離到阿魏酸、大黃酚等有機(jī)酸成分［19］。

川芎揮發(fā)油為治療微循環(huán)障礙的重要有效部位，藁本內(nèi)酯是其主要活性成分，可使微血管解痙，加快血流速度，使聚集的紅細(xì)胞解聚。川芎揮發(fā)油對(duì)動(dòng)物大腦的活動(dòng)有抑制作用，而對(duì)延腦的血管運(yùn)動(dòng)中樞、呼吸中樞及脊髓反射有興奮作用［20］；川芎嗪可以通過血腦屏障，改善腦循環(huán)障礙，對(duì)神經(jīng)元和線粒體有保護(hù)作用，并能增強(qiáng)小鼠單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能，提高機(jī)體的免疫活性［21］；阿魏酸可以抗動(dòng)脈粥樣硬化，抗血小板凝集和血栓，清除氧自由基，抗菌消炎，抗腫瘤，抗突變，增加免疫功能。

1.8 甘草

甘草中的有效成分包括黃酮類、三萜類、多糖等。藥理研究主要集中在甘草酸、甘草次酸、總黃酮及多糖等化合物。甘草酸是一種五環(huán)三萜系列皂苷，在加熱、加壓及稀酸作用下，可水解為甘草次酸和兩分子葡萄糖醛酸。甘草酸及其鹽類統(tǒng)稱為甘草甜素［22］。

黃酮類化合物具有抑菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、保肝等藥理作用。甘草總黃酮能減少人血漿中膽固醇和甘油三酯的含量［23］；甘草酸和甘草次酸對(duì)致癌物誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物癌變有明顯抑制作用，甘草次酸對(duì)大鼠棉球肉芽腫、皮下肉芽腫性炎癥均有抑制作用［24］；甘草多糖能提高小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，不僅對(duì)特異性免疫功能有促進(jìn)作用，而且對(duì)非特異性免疫功能亦有促進(jìn)作用［25］。

2 八珍湯復(fù)方化學(xué)組分及藥理學(xué)研究

現(xiàn)代化學(xué)研究表明，八珍湯中起主要作用的化學(xué)成分主要集中在總苷、多糖以及一些有益于人體的微量元素、氨基酸、磷脂、維生素、葉酸等活性成分中。這些活性成分的藥理作用包括改善造血功能、改善血液流變性、提高機(jī)體免疫能力、抗氧化抗衰老、抗腫瘤等。通過現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其中藥復(fù)方“補(bǔ)氣補(bǔ)血”的中醫(yī)學(xué)作用機(jī)制有以下幾個(gè)方面。

2.1 對(duì)免疫功能的影響

潘洪平等［26］觀察了小白鼠隨年齡增長其細(xì)胞免疫功能的變化及古方八珍湯對(duì)老齡小白鼠紅細(xì)胞免疫功能的影響。結(jié)果表明，老齡小白鼠的紅細(xì)胞c3b受體花環(huán)率顯著低于低齡者，而老齡小白鼠的循環(huán)免疫復(fù)合物花環(huán)率則明顯高于低齡者。王碧英等［27］觀察了八珍湯對(duì)正常小鼠脾淋巴細(xì)胞3H-TdR摻入，正常小鼠、正常和血虛大鼠脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2（IL-2）的影響。結(jié)果顯示，八珍湯能顯著促進(jìn)ConA 刺激的小鼠脾淋巴細(xì)胞3H-TdR摻入，顯著促進(jìn)正常小鼠、正常大鼠的脾淋巴細(xì)胞和混合脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，顯著促進(jìn)血虛大鼠脾淋巴細(xì)胞和混合脾淋巴細(xì)胞分泌IL-2［28］。

2.2 對(duì)造血功能的影響

高依卿等［29］觀察了八珍湯對(duì)正常小鼠、正常和血虛大鼠脾條件培養(yǎng)液（SCM）和正常小鼠肺條件培養(yǎng)液（LCM）中集落刺激因子（CSFs）的生成水平。結(jié)果證明，八珍湯能顯著促進(jìn)正常小鼠、正常大鼠的脾淋巴細(xì)胞和混合脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生集落刺激因子，顯著提高血虛大鼠脾淋巴細(xì)胞和混合脾淋巴細(xì)胞分泌CSFs 的水平，明顯促進(jìn)正常小鼠肺條件培養(yǎng)液中CSFs的生成。祝紅焰等［30］利用60Co γ射線4Gy 一次性全身照射造成小鼠骨髓損傷和免疫力低下，觀察體內(nèi)給予八珍湯小、中、大3個(gè)劑量后以上功能的恢復(fù)情況。結(jié)果提示：八珍湯通過保護(hù)免疫器官免受損傷，提高淋巴細(xì)胞功能及其細(xì)胞因子分泌功能，來增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能和非特異性免疫功能，并通過淋巴細(xì)胞、細(xì)胞分子對(duì)造血進(jìn)行調(diào)控［31］。

2.3 對(duì)血液流變學(xué)的改善作用

潘毓寧等［32］以八珍湯10 g/kg（八珍湯Ⅰ組）、20 g/kg（八珍湯Ⅱ組）的劑量飼養(yǎng)18月齡大白鼠40 d，同時(shí)分別投喂等容量的百年樂原液與蒸餾水作為陽性對(duì)照組與空白對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：八珍湯（Ⅱ組）和百年樂均可顯著降低大白鼠的全血黏度、血漿黏度和纖維蛋白原含量，還能明顯抑制大白鼠的血小板聚集作用，八珍湯（Ⅱ組）還能促進(jìn)其血小板的解聚作用。

2.4 抗氧化和抗衰老作用

吳國忠等［33］采用測定清除超氧陰離子能力，測定小鼠血漿過氧化脂質(zhì)（LPO）及紅細(xì)胞超氧化物歧化酶（SOD）活性，果蠅壽命實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，觀察加味八珍湯各藥的協(xié)同作用及不同濃度加味八珍湯作用。結(jié)果顯示：加味八珍湯在體外試驗(yàn)中有顯著抑制超氧陰離子生成作用，不同程度抑制小鼠血漿LPO生成，提高紅細(xì)胞SOD活性，延長果蠅半數(shù)死亡期和平均壽命，與對(duì)照組比較差異顯著。

3 展望

近年來對(duì)八珍湯的有效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理學(xué)的研究，進(jìn)一步闡明了其提高造血功能和增強(qiáng)免疫功能的機(jī)理，這對(duì)與貧血和氣虛相關(guān)的疾病的預(yù)防和治療有很大的意義。此外，八珍湯在其他方面的作用應(yīng)結(jié)合目前藥理研究的結(jié)果，與臨床相結(jié)合，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，進(jìn)行多學(xué)科、多層次的研究，闡明其作用機(jī)理，并追蹤其主要活性成分，為臨床應(yīng)用、藥物劑型改革、新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

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篇3

目前，血管瘤的增殖及消退機(jī)制尚未完全明確，治療上也無根治方法。根據(jù)血管瘤的部位、大小、范圍、深度（淺表血管瘤、深部血管瘤、混合型血管瘤）、分期、功能影響以及對(duì)患兒的心理影響等不同因素，其治療方法的選擇也不相同。較小、處于穩(wěn)定期或消退期的血管瘤可以采用等待觀察；淺表血管瘤可采用局部外用軟膏、激光、激光+激素治療；深部血管瘤可采用類固醇激素、平陽霉素瘤內(nèi)注射治療；多發(fā)性、重癥或生長迅速的血管瘤首選口服激素或普萘洛爾治療，治療無效時(shí)亦可采用干擾素皮下注射治療；早期血管瘤的首選治療方案一般不推薦手術(shù)治療。但是以上治療效果不一，且全身用藥副反應(yīng)大，給患兒及患兒家屬心理、生理和經(jīng)濟(jì)上帶來極大的負(fù)擔(dān)。近年來，局部藥物外用治療血管瘤取得較滿意的效果，且用藥方便并盡可能避免全身副反應(yīng)。本文就目前血管瘤的局部外用藥物治療現(xiàn)狀及結(jié)合近年來的文獻(xiàn)做一綜述。

1 咪喹莫特

咪喹莫特（ imiquimod）為全新的非核苷類異環(huán)胺類化合物，化學(xué)名1-（2-甲基丙基）-4-氨基-1 H-咪喹并[4，5-C]喹啉。5%咪喹莫特乳膏是1997年美國FDA 批準(zhǔn)上市，作為新型外用免疫調(diào)節(jié)劑，咪喹莫特治療尖銳濕疣效果好、安全、復(fù)發(fā)率低。咪喹莫特還可用于抗皰疹病毒和治療某些皮膚腫瘤，且適應(yīng)證正在不斷擴(kuò)大。臨床用于治療嬰幼兒血管瘤，目前也取得了一定療效。Martinez[2]和美國學(xué)者Hazen等[3]最早開始應(yīng)用咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤。從目前少量的臨床應(yīng)用報(bào)道來看，對(duì)中、小型表淺、混合性血管瘤應(yīng)用咪喹莫特治療有一定療效。應(yīng)用咪喹莫特治療79例嬰幼兒血管瘤患者，用法為3～7次/周，療程為12～17周。在治療前、治療中及治療后應(yīng)用皮損面積、顏色、體積、深度變化等來評(píng)價(jià)治療效果。79例患者，痊愈19例，好轉(zhuǎn)46例，顯效10例，無效3例，復(fù)發(fā)1例。其主要優(yōu)點(diǎn)是用藥方便、可控，且無全身不良反應(yīng)、血藥濃度低。局部副反應(yīng)有紅斑、瘙癢、脫皮、局部皮膚紋理改變等，輕微可耐受，部分副反應(yīng)，如：糜爛、結(jié)痂、潰瘍、瘢痕或?yàn)榫植恐委熯^度引起[4-7]。外用咪喹莫特后，在用藥局部可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，包括IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-12、GM-CSF、MCP-1α（單核細(xì)胞趨化蛋白-1α）、MCP-1β等。其中IFN-α可促進(jìn)血管瘤消退，IL-12具有抑制腫瘤以及抗血管生成作用，可能在咪喹莫特誘導(dǎo)血管瘤消退過程中發(fā)揮重要作用[4]。

2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

他可莫司（taerolimus，F(xiàn)K506）/吡美莫司（Pimecrolimus），是器官移植領(lǐng)域常用的免疫抑制藥物，近年來也被用于治療嬰兒皮膚血管瘤。通過與細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素FK結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合而抑制Th細(xì)胞釋放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，有助損傷退化。在此過程中，Ca2+-CaN-NF-AT信號(hào)通路啟動(dòng)血管發(fā)育及后期血管與周圍組織之間的交聯(lián)[8]，可能是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘導(dǎo)血管瘤消退過程中發(fā)揮重要作用。Lazaridou 等[9]應(yīng)用0.03%他克莫司或1%吡美莫司局部外用治療局部類固醇治療無效的6例表淺IH患者，其中男3例，女3例。治療方法為第1個(gè)月連續(xù)外用他克莫司或吡美莫司2次/天，以后每月連續(xù)2周用藥、2周停藥間斷進(jìn)行，且連續(xù)用藥不能>6周，直至治療完成，以免引起系統(tǒng)和局部副反應(yīng)。在治療前、治療中及治療后應(yīng)用皮損大小、顏色、皮損體積變化來評(píng)價(jià)治療效果。療效分級(jí)包括基本痊愈（腫瘤消退大于80%）、顯效（腫瘤消退50%～80%）、好轉(zhuǎn)（腫瘤消退20%～50%）以及無效（腫瘤消退低于20%）。6例患者中，接受0.03%他克莫司治療的4例患者中好轉(zhuǎn)2例，顯效1例，無效1例；接受1%吡美莫司治療的2例患者中，好轉(zhuǎn)1例，顯效1例。所有患者在治療過程中未見出血、過敏反應(yīng)等并發(fā)癥。

3 外用糖皮質(zhì)激素

口服激素治療一直是治療重癥血管瘤的一線藥物。目前，臨床上治療血管瘤的最常用方法為激素療法，比如：使用潑尼松，兒童若長期使用腎上腺皮質(zhì)激素，不良反應(yīng)多且重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至生命周期，其不良反應(yīng)主要有血糖升高，水鈉潴留，骨質(zhì)疏松、感染以及不利于嬰兒生長等[10]。近年來，不少學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素軟膏局部外用治療嬰幼兒血管瘤有效，尤其適用于顏面淺表、小型血管瘤的治療。Pandey[11]外用糖皮質(zhì)激素軟膏治療45例表淺血管瘤，藥物用法為每日涂擦患處2次，直至皮損治愈，有效率86.5%（39例），消退率50%（23例），好轉(zhuǎn)率36.5%（16例）。其主要優(yōu)點(diǎn)是相比局部注射用藥不良反應(yīng)少、疼痛癥狀輕、方便、可控，無明顯局部刺激性。個(gè)別病例的局部副作用有輕微癢、皮膚刺激性。

4 β-受體阻滯劑

Léauét-Labrèze[12]發(fā)現(xiàn)普萘洛爾（心得安）可以有效控制重癥血管瘤的增殖，并促進(jìn)其消退。普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻滯藥，主要用于治療心律失常、心絞痛及高血壓。口服普萘洛爾治療增生期血管瘤安全有效，不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于激素，目前是治療重癥血管瘤的一線推薦藥物。心得安對(duì)于治療各型、各期、各年齡段的血管瘤均有效，但臨床口服治療不便之處有療程必須足夠，一般需服藥6個(gè)月以上，即持續(xù)到血管瘤進(jìn)入自然消退期（1歲以上）。停藥后易反彈，尤其在深部（皮下）血管瘤更加明顯，應(yīng)該繼續(xù)服藥，直到血管瘤穩(wěn)定和消退完成。β受體阻滯劑系統(tǒng)治療IH的副作用主要有心動(dòng)過緩、低血壓、低血糖、支氣管痙攣、電解質(zhì)失調(diào)、影響睡眠、胃腸道不適等。因此，口服治療療程長，副作用較大，限制了其臨床應(yīng)用。Christine Léauté-Labrèze認(rèn)為普萘洛爾治療小兒血管瘤可能的機(jī)制為：①引起血管收縮，致使瘤體局部顏色變暗，質(zhì)地變軟；②通過抑制成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，從而促進(jìn)瘤體消退；③加速瘤體增生內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。但確切治療機(jī)制尚須進(jìn)一步研究。有學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)1%普萘洛爾軟膏治療IH有效，用藥方法為2次/日局部外用，直至皮損治愈。45例IH患者中59%（27例）退化效果明顯、6例停止生長、15%（8例）無效。局部外用治療可避免口服給藥的系統(tǒng)副作用，但透皮吸收量少，難以達(dá)到理想的治療效果。

馬來酸噻嗎洛爾也是一種非選擇性β腎上腺能受體阻滯劑，其作用強(qiáng)度為普萘洛爾的8倍。 Khunger等[14]使用0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療一例18月大的PHACES綜合癥患者。PHACES綜合征是指患者具有顱后窩畸形（posterior fossa malformations，P）、血管瘤（hemangioma，H）、動(dòng)脈異常（arteria anormalies，A）、主動(dòng)脈狹窄和（或）心臟缺損（coarctation of the aorta and/or cardiac defects，C）、眼部異常（eye abnormalities，E） 及胸骨裂隙（sternal defects ，S）。治療方法為2次/日，10滴/次，3天后發(fā)現(xiàn)眼部紅斑消退，1周后皮損變平，減小50%，眼部可睜開且畸形的耳朵也有改善、8周后癥狀完全消失，12周后停藥，停藥1個(gè)月后病變沒有復(fù)發(fā)。用藥4周后唯一的局部副反應(yīng)為局部皮膚瘙癢，未見系統(tǒng)副反應(yīng)。Chakkittakandiyil 等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)0.5%或0.1%噻嗎洛爾凝膠，2次/日局部外用治療表淺、混合血管瘤的多中心研究， 73例患者中，應(yīng)用0.5%噻嗎洛爾62例，0.1%噻嗎洛爾11例。平均年齡4.27月，平均治療時(shí)間3.4月。72例效果顯著（皮損體積、顏色消退明顯）。Oranje 等[16]用0.5%噻嗎洛爾凝膠治療20例IH患者，局部外用3～4次/日，治療1～4個(gè)月，17例淺部IH效果顯著，表現(xiàn)增殖期的IH生長變慢，消退期IH消退加快，但3例深部IH治療無效。提示噻嗎洛爾作為非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑對(duì)于局部治療嬰兒血管瘤，特別是表淺的血管瘤是安全、有效的，且無系統(tǒng)副反應(yīng)。

目前，國內(nèi)外仍沒有一種外用藥物能根治各種類型的血管瘤，特別是深部血管瘤尚缺乏有效的外用治療藥物，而IH主要存在真皮及皮下，且IH的厚度在5mm以下，普通劑型的藥物無法滲透到瘤體中心，這也是目前局部用藥的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及系統(tǒng)用藥的主要原因，故需要藥物可以達(dá)到足夠深度，才能發(fā)揮作用。因此，迫切需要開發(fā)透皮吸收性強(qiáng)、靶向性好，更加安全有效的外用血管瘤治療藥物。

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篇4

關(guān)鍵詞：藥物治療；老年高血壓?。贿M(jìn)展研究；綜述

 對(duì)于老年人來講，最為常見的一種疾病就是高血壓。諸多的證據(jù)得知老年高血壓如果能夠?qū)崿F(xiàn)有效的控制的話，老年心腦血管發(fā)病的比率和具體的病死率也可以得到非常明顯的控制。降壓藥物如果選擇的科學(xué)合理的話，對(duì)于老年高血壓來講，可以實(shí)現(xiàn)很好的控制，還能預(yù)防因?yàn)檫@種疾病造成的心血管疾病、冠心病、腎功能不全等等類型的疾病。老年人會(huì)出現(xiàn)各種不同的生理變化，包括機(jī)體本身的功能，比如逐漸減退的腎功能，逐漸減少的血流，逐漸增加的脂肪，體內(nèi)水分的慢慢減少等。因?yàn)槿俗陨泶x的因素，高血壓患者一般都需要堅(jiān)持長期服藥，因?yàn)槟挲g的原因，藥物治療需要持續(xù)性的堅(jiān)持下去，但是藥物之間、使用的藥物和患者其他的疾病之間也會(huì)產(chǎn)生相互的影響，所以在臨床上，需要對(duì)老年高血壓患者進(jìn)行藥物層面的治療給與持續(xù)性的臨床關(guān)注。文章主要對(duì)藥物治療老年高血壓病的進(jìn)展研究進(jìn)行綜述。

1 降壓藥和主要的特點(diǎn)描述

1.1  鈣拮抗劑：對(duì)于老年高血壓病情而言，拮抗劑不但安全而且非常的有效，隨即使用二氫吡啶類鈣拮抗劑、ACEI或復(fù)方β-受體阻滯劑—利尿劑對(duì)老年高血壓患者進(jìn)行治療可以發(fā)現(xiàn)ACEI治療組出顯心力衰竭或者心肌梗死（非致命性的）的比率非常的低，其他三種藥物沒有很大的差異。曾經(jīng)有文獻(xiàn)稱氨氯地平、賴諾普利與氯噻酮對(duì)于高危的老年高血壓患者（＞55歲）的治療而言，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是相比使用利尿劑進(jìn)行具體的治療可以發(fā)現(xiàn)，鈣拮抗劑促使心力衰竭發(fā)作的幾率被提升了高達(dá)38%[1]。如果老年高血壓患者還患有冠心病，在用維拉帕米加ACEI進(jìn)行治療之后，相比于傳統(tǒng)上治療使用的阿替洛爾加噻嗪類利尿劑，療效基本相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

最近還有報(bào)道稱：對(duì)老年高血壓患者使用氨氯地平加貝那普利或氫氯噻嗪加貝那普利進(jìn)行隨機(jī)的治療，結(jié)果顯示使用氨氯地平加貝那普利進(jìn)行對(duì)應(yīng)的治療，患者出現(xiàn)心血管死亡的幾率下降了20%，出現(xiàn)心血管事件的具體比率下降了17%[2]?？偠灾?，如果老年高血壓患者本身已經(jīng)換了冠心病。就比較適合使用二氫吡啶類鈣拮抗劑予以具體的治療，但是這種治療方法因?yàn)闀?huì)讓血管出現(xiàn)擴(kuò)展，患者就會(huì)有頭痛、外周水腫或者低血壓這些癥狀的顯現(xiàn)，聯(lián)合使用β-受體阻滯劑進(jìn)行治療的時(shí)候，老年高血壓患者就能夠很好的耐受，主要的原因可能是因?yàn)棣?受體阻滯劑將二氫吡啶類鈣拮抗劑對(duì)應(yīng)的副作用表現(xiàn)，比如頭痛、心動(dòng)過速等予以了一部分的消減，還需要講的是，新型鈣拮抗劑誘發(fā)低血壓的具體幾率是非常低的，但是具體到使用過程中，對(duì)于老年高血壓患者，還是需要充分予以防護(hù)的。

1.2  β-受體阻滯劑：使用β-受體阻滯劑治療老年高血壓疾病，已有數(shù)十年的時(shí)間，但是觀察相關(guān)的治療效果，可以發(fā)現(xiàn)治療并沒有取得比較理想的效果。試驗(yàn)證明，隨機(jī)用安慰劑或阿替洛爾或利尿劑對(duì)高血壓進(jìn)行治療，在5～8年的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行隨訪可以發(fā)現(xiàn)，相比安慰劑組，利尿劑組患冠心病、心血管類疾病或者腦卒中的具體幾率成非常明顯的降低，但是使用阿替洛爾進(jìn)行治療的患者，并沒有取得非常好的治療效果，而且對(duì)于患者而言，不能夠很好的耐藥，在治療中間，竟然有63%的患者退出治療[3]。另外，其他相關(guān)的臨床研究也有這樣的結(jié)論。曾經(jīng)有一臨床隨即對(duì)照，該臨床試驗(yàn)包含了10項(xiàng)內(nèi)容，在meta具體的分析基礎(chǔ)之上知道，利尿劑相比于β-受體阻滯劑來講，在預(yù)防全因死亡、冠心病等諸多方面，前者具有更為明顯的優(yōu)勢。在臨床上，β-受體阻滯劑，尤其是阿替洛爾，不被推薦對(duì)老年高血壓患者進(jìn)行治療，甚至還有人要求將此類藥物排除在降壓首選的藥物清單之外。

不過，聯(lián)合使用利尿劑和β-受體阻滯劑對(duì)高血壓病正進(jìn)行具體的治療，仍然廣受重視。同時(shí)，在治療如下幾種疾病層面，β-受體阻滯劑也具有很大的優(yōu)勢：心律失常、收縮性心力衰竭以及心肌梗死病，如果老年患者兼有上述疾病，使用β-受體阻滯劑進(jìn)行治療，效果會(huì)比較良好。

1.3  ARB（即血管緊張素受體抑制劑）：在發(fā)揮降壓效果方面，ARBs和ACEIs具有相似的治療原理，不過前者比較少見出現(xiàn)各種不同的不良反應(yīng)，比如干咳。曾經(jīng)有文章評(píng)論說：氯沙坦作為一種非常有代表性的ARBs藥品，臨床用其對(duì)老年高血壓病正進(jìn)行治療，取得的效果是優(yōu)越的，原因中的一部分可能為相比于以前使用的治療藥物阿替洛爾，這個(gè)藥物的治療效果是很不錯(cuò)的；但是對(duì)于另外一個(gè)臨床試驗(yàn)，知道相比于鈣拮抗劑氨氯地平而言，纈沙坦作為另外一種非常有代表性的ARB藥品，具有相同的治療效果[4]。雖然臨床上已經(jīng)有諸多的試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于高血壓的治療，ARBs效果相當(dāng)顯著，但是相比于其他類型的抗壓藥物，比如A-CEIs，將ARBs用到對(duì)老年高血壓進(jìn)行臨床治療的層面上比較少見諸多的臨床實(shí)踐證據(jù)。

ARBs能夠被用在對(duì)終末期腎臟疾?。ㄊ翘悄虿∧I病惡化的結(jié)果）進(jìn)行治療的過程中，不過如果老年高血壓患者也患有這種疾病，首選的具體對(duì)癥治療的藥物為ARBs與ACEIs。另外，諸多的臨床實(shí)踐告訴我們，不能夠聯(lián)合使用ARBs與ACEIs進(jìn)行治療，因?yàn)檫@兩種藥物的聯(lián)合使用可以造成腎功能損害的加重，同時(shí)使得會(huì)造成高血鉀，聯(lián)合使用不能產(chǎn)生很好的增效作用。

1.4  ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）：使用ACEIs對(duì)老年高血壓病正進(jìn)行治療，發(fā)生心血管事件的幾率與利尿劑和鈣拮抗劑進(jìn)行比較，知道沒有很大的差異。除此之外，還有信息說相比于利尿劑，ACEIs可以降低老年高血壓患者發(fā)生或者出現(xiàn)心血管事件的具體比率，在這個(gè)層面，不存在性別上的差異。諸多大型的臨床試驗(yàn)證實(shí)，年齡在55歲以上的患者，如果隨即用雷米普利（用量為10 mg/d）或者安慰劑對(duì)具有心血管事件患者進(jìn)行治療，經(jīng)過5年的觀察期有如下所得：使用這種藥物進(jìn)行治療的患者出現(xiàn)了37%的死亡率下降比，33%的腦卒中下降比，22%的心肌梗死下降比，可以說治療效果非常的明顯。

如果患者兼有高血壓、糖尿病、心肌梗死史、糖尿病合并腎病、慢性腎病以及心收縮之功能性的障礙，那么對(duì)患者進(jìn)行治療的時(shí)候，首選的藥物為ACEIs。不過使用ACEIs對(duì)老年高血壓進(jìn)行治療的時(shí)候，容易發(fā)生和出現(xiàn)的副作用包括了低血壓、干咳、腎功能損害等，低血壓的發(fā)生幾率約為1.7%，干咳的發(fā)生幾率約為4.2%，腎功能損害的具體發(fā)生幾率大概為0.7%；如果患者在補(bǔ)鉀或者腎功能不是很健全的話， 還可能出現(xiàn)高血鉀癥狀[5]。對(duì)于老年高血壓患者，尤其是腎功能逐漸減退的患者，開始治療的時(shí)候，比較適宜用較低的劑量，然后伴隨患者病情的不斷變化，將劑量予以加重，不過如果患者有雙腎動(dòng)脈狹窄，就不適合選用次藥物進(jìn)行具體的治療，這樣才能夠避免出現(xiàn)腎功能衰竭。

1.5  其他抗高血壓的藥物：對(duì)于老年高血壓患者而言，一般不建議使用甲基多巴、氯壓定、利血平這類中樞降壓型的藥物，這種藥物的主要特點(diǎn)為具有非常明顯的鎮(zhèn)靜功能，能夠誘發(fā)患者出現(xiàn)抑郁癥或者加重本來已經(jīng)有的抑郁癥。除非特別必要，還可以聯(lián)合用藥進(jìn)行治療，比如與利尿劑進(jìn)行配合使用，這樣降壓效果才會(huì)非常明顯。但是α腎上腺素雖然具有非常明顯的降壓功效，但是還可能造成低血壓，如果聯(lián)合使用利尿劑或者擴(kuò)血管藥，還具有更高的發(fā)生幾率。如果老年高血壓患者，還有冠心病，隨機(jī)用多沙唑嗪（每天用量為2.0～8.0 mg）、氯噻酮（每天用量為12.5～25.0 mg）進(jìn)行治療，平均進(jìn)行3.3年的觀察期，最終發(fā)現(xiàn)，相比氯噻酮，多沙唑嗪使得心血管事件之危險(xiǎn)比例上升了25%，產(chǎn)生的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)為原來的2倍，故而提前停止使用多沙唑嗪[6]。因?yàn)槎嗌尺蛲谂R床上沒有取得很好的治療效果，而且這種藥物的消極反應(yīng)也是非常明顯的，所以對(duì)于老年高血壓患者在進(jìn)行具體的治療過程中，需要慎重選擇這種藥物進(jìn)行治療。

2 聯(lián)合用藥進(jìn)行降壓治療

選用藥物進(jìn)行治療，必須遵循如下基本性的原則：①降壓要逐步開展：對(duì)老年高血壓患者而言，在初期進(jìn)行降壓的時(shí)候，必須要遵循的一個(gè)最基本的原則是從小劑量開始用藥，不能求速，對(duì)藥物致具體的反應(yīng)也要予以嚴(yán)密的觀察，尤其是在患者本身的體制比較弱的時(shí)候，更需要加強(qiáng)關(guān)注；②用藥的使用也要因人而異：對(duì)于老年高血壓患者而言，一般都身患多種疾病，比如心血管類的疾病、靶器官之類的損害性疾病等，所以在選用降壓藥物的時(shí)候，一定要慎之又慎，使用藥物之后，也要密切觀測患者的具體反應(yīng)，看有無不良反應(yīng)，具體療效怎么樣，避免出現(xiàn)用藥過度的現(xiàn)象；③如果使用單藥沒有很明顯的效果的話，建議聯(lián)合用藥。相比于用大劑量的藥物而言，聯(lián)合用藥更有優(yōu)越性，這樣降壓的根本目的才能夠達(dá)到；④藥量要下足：不能突然性的撤藥，避免因?yàn)樗幬锏氖褂糜绊懙交颊叩那榫w以及日常的正常生活；⑤對(duì)于多數(shù)患者而言，服藥可能要終生化，所以對(duì)應(yīng)治療方案的設(shè)定不但要簡單，還要具有持續(xù)性；⑥降壓藥的使用和選擇不但要有效，也要注意經(jīng)濟(jì)成本的控制[7-11]。

所謂聯(lián)合治療，也就是借助于各種不同藥物的具體治療機(jī)制控制病情，盡可能的減少出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率，保護(hù)患者的靶器官，患者的成本/效益比、用藥的具體依從性都比較不錯(cuò)[12-15]。所以如果選用單藥進(jìn)行常規(guī)的治療，不能夠達(dá)到目的的話，這個(gè)時(shí)候就可以選用多種不同的藥物進(jìn)行聯(lián)合的治療。通常情況下，對(duì)于老年高血壓患者而言，一般需要選擇2種以上的藥物進(jìn)行治療。

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篇5

[關(guān)鍵詞]：遠(yuǎn)志　化學(xué)成分　藥理作用

遠(yuǎn)志科遠(yuǎn)志屬植物全世界有500多種，分布于歐亞大陸和美洲的亞熱帶和溫帶地區(qū)。我國有42種8變種，主產(chǎn)于我國的西南和華南地區(qū)，資源較豐富。該屬植物中可供藥用的有17種2變種，其中遠(yuǎn)志是重要的常用中藥，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，被視為養(yǎng)命之藥。已有的化學(xué)研究表明該屬植物富含三萜皂苷、口山酮、寡糖酯類化合物，以及香豆素、木質(zhì)素、黃酮、生物堿、酚類配糖體等。這些類型的化合物具有多方面的生物活性。本文對(duì)遠(yuǎn)志屬植物2000年后化學(xué)成分和生物活性的研究進(jìn)行了綜述，便于對(duì)其進(jìn)一步的開發(fā)和利用。

1　化學(xué)成分研究

該屬植物富含三萜皂苷、口山酮、寡糖酯類化合物，以及香豆素、木質(zhì)素、黃酮、生物堿、酚類配糖體等。目前已從該屑植物中分離到100多種皂苷類化合物，其苷元均為齊墩果烷型三萜，糖的種類有葡萄糖、鼠李糖、木糖、芹糖、半乳糖等。分離得到100多種口山酮類化合物，可分為簡單口山酮、雙口山酮、口山酮氧苷和碳苷。目前報(bào)道的主要為簡單口山酮類化合物，其母核有8個(gè)可取代的位置，取代基只有甲氧基、羥基、亞甲二氧基。寡糖酯類化合物也是該屬植物所含成分中較多的一類，其結(jié)構(gòu)主要以蔗糖為共同的母核，以不同形式的糖苷鍵連接葡萄糖(少數(shù)為鼠李糖)，乙酸、苯甲酸類和苯丙烯酸類與糖分子成酯。

2　藥理作用

2．1　抗細(xì)胞毒活性

等對(duì)瓜子金中分離的新口山酮進(jìn)行了體外細(xì)胞毒活性測試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：該化合物對(duì)人體5種腫瘤細(xì)胞K562,A549,PC-3M,HCT-8和SHG-44均有明顯抗腫瘤細(xì)胞活性。Dall 等對(duì)從P.alpestris提取物中分離的7個(gè)口山酮類化合物進(jìn)行了細(xì)胞毒活性測試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：這7個(gè)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞LoVo,HL-60,K562均有明顯的活性。

2．2　腦保護(hù)、增強(qiáng)記憶、抗衰老作用

Park 等研究表明：遠(yuǎn)志根的乙醇和正丁醇提取物可抑制腦缺血再灌注后海馬神經(jīng)元的凋亡，進(jìn)而減輕腦缺血再灌注損傷，提供腦保護(hù)作用。Sun等的研究表明：遠(yuǎn)志根的正丁醇提取物，特別是富積皂苷的部分，對(duì)由東莨菪堿誘使小鼠大腦損傷的治療和記憶的改善都有明顯的作用。Ikeya等的研究表明：從遠(yuǎn)志根中分離的?；烟酋?duì)由KCN誘使的老鼠缺氧癥有顯著的腦保護(hù)作用，對(duì)由東莨菪堿誘使的老鼠大腦損傷有顯著的認(rèn)知改善的作用。Jung等研究發(fā)現(xiàn)：遠(yuǎn)志根的提取液對(duì)普通健康人的記憶和認(rèn)知能力，特別是短時(shí)記憶能力都有顯著提高。李光植等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：遠(yuǎn)志水煎液可通過提高體內(nèi)抗氧化能力，有力地清除了衰老或老化機(jī)體過多生成的自由基，抑制或減輕了機(jī)體組織和細(xì)胞的過氧化過程，起到延緩衰老的作用。鄭良樸等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：遠(yuǎn)志、石菖蒲水合劑具有防止腦萎縮、增加腦重量的作用；可明顯拮抗小鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙；并且能減輕氧自由基的產(chǎn)生，以減少氧自由基對(duì)腦組織的損傷。陳勤等實(shí)驗(yàn)表明：遠(yuǎn)志皂苷能明顯提高擬癡呆模型鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

2．3　抗炎作用

Wang等對(duì)瓜子金的甲醇提取物中分離的6個(gè)三萜皂苷類化合物進(jìn)行抗炎實(shí)驗(yàn)表明：對(duì)由角叉菜膠誘使的老鼠爪浮腫都有抗炎活性，而且其中有3個(gè)抗炎活性非常顯著。Kou等報(bào)道了瓜子金的水提物有明顯的抗炎活性。

2．4　對(duì)肝、胃的保護(hù)作用

Guo等研究表明：黃花倒水蓮的總苷對(duì)由CCl4與氨基半乳糖誘使的急性肝損傷有治療作用；對(duì)酒精性脂肪肝有保護(hù)作用；改善了模型的脂質(zhì)代謝并降低了由自由基引起的氧化作用。Dhanabal習(xí)等的研究表明：小花遠(yuǎn)志的氯仿提取物對(duì)由D-氨基半乳糖誘使的老鼠肝損傷有非常明顯的治療作用。Lapa等研究表明：圓錐花遠(yuǎn)志的乙醇提取物對(duì)由酒精和吲哚美辛誘使的老鼠急性胃粘膜損傷有顯著的治療作用。

2．5　抗氧化活性

Wu等研究表明：從香港遠(yuǎn)志中分離的類黃酮有很顯著的清除DPPH、羥自由基、還原Fe3+的抗氧化活性。Huang對(duì)黃花倒水蓮的根部進(jìn)行抗氧化活性研究表明：從其根中分離的7個(gè)化學(xué)性質(zhì)不同的組分均有一定的清除自由基的作用。Cervellatit等研究表明：從P.alpestris的甲醇提取物中分離得到的酚性成分具有很好的清除自由基的抗氧化活性。Lin等研究表明：從尾葉遠(yuǎn)志根中分離的口山酮類化合物有明顯的清除自由基的抗氧化活性，并能使得老鼠胸大動(dòng)脈血管起到舒張的作用。

2．6　降血脂作用

Xu等研究表明：黃花倒水蓮水溶性成分具有明顯的降血脂作用，降甘油三酯作用尤為明顯。LI等研究表明：黃花倒水蓮總皂苷對(duì)家兔餌食性高血脂癥模型有明顯降脂作用，降血脂的同時(shí)對(duì)肝脂也有降低作用，可升高SOD活性，從而對(duì)OX-LDL所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損害有一定的保護(hù)作用，而且對(duì)該病理模型的改善作用成劑量相關(guān)性。

2．7　其他作用

遠(yuǎn)志屬植物還具有抗心肌缺血；抗誘變；解酒；鎮(zhèn)痛四；增強(qiáng)未孕大鼠子宮平滑肌的運(yùn)動(dòng)等作用。

篇6

臟，并在其中進(jìn)行分解代謝，而斑塊的生成卻得以抑制 ［3］。澤瀉水提物、醇提物降血脂作用的研究。表明澤瀉水提物、醇提物均能明顯降低肥胖小鼠模型血清TC、TG濃度，升高HDL-C濃度，兩者對(duì)脂代謝的影響沒有明顯的優(yōu)劣差異 ［4］。目前對(duì)澤瀉影響脂代謝的研究主要集中在脂溶性成分上，有實(shí)驗(yàn)提示澤瀉中的水溶性成分也具有良好的降脂效果。李晨輝等 ［5］觀察澤瀉湯加味對(duì)大鼠血清及肝勻漿脂質(zhì)含量、膽汁流量及其組分的影響，結(jié)果顯示，大劑量澤瀉湯加味能顯著降低大鼠血清總膽固醇、低密度脂蛋白、肝勻漿總膽固醇和甘油三酯含量，增加膽汁流量，在增加膽汁膽固醇總量的同時(shí)，還可增加膽固醇助溶劑總膽汁酸和磷脂的含量。

2 澤瀉中化學(xué)成分的研究

迄今為止，已從澤瀉中分離出60余種化合物，其中澤瀉醇類就有30余種。澤瀉中的三萜類化合物主要有：澤瀉醇A、澤瀉醇A-24－乙酸酯、澤瀉醇B-23－乙酸酯、表澤瀉醇A、11-去氧澤瀉醇A、澤瀉醇C、澤瀉醇C-23-乙酸酯、16，23-氧化澤瀉醇E、澤瀉醇F、阿里澤瀉醇A和阿里澤瀉醇B等原萜烷型四環(huán)三萜 ［6］。澤瀉中的倍半萜類化合物多數(shù)為愈創(chuàng)木烷型，從澤瀉提取物親脂部分分出orientalolA、B、C，從水溶性部分分出4個(gè)倍半萜sulfoorientalolA、B、C、D ［7］。澤瀉中還含有β-谷甾醇-3-0-硬脂酸酯、正二十三烷、β-谷甾醇、硬脂酸、酸性多糖等。此外，澤瀉還含有K、Na、Ca、Mg、Cu、Zn、Mn、Fe、P、Co、Ni、Cr及S等13種元素 ［8］。

3 澤瀉降血脂藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究現(xiàn)狀

澤瀉乙醇提取浸膏的乙酸乙酯提取物以及后者不溶于乙酸-水的殘留物對(duì)實(shí)驗(yàn)性高膽固醇血癥家兔和大鼠都有降血脂作用，而乙酸乙酯提取物對(duì)飼以普通飼料的正常大鼠也有明顯的降低膽固醇作用。從澤瀉脂溶性部分分離的三萜類化合物被認(rèn)為是降血脂的有效成分，其中澤瀉醇A及澤瀉醇A、B、C的乙酸酯都有降低血清中膽固醇作用，尤以澤瀉醇A-24-醋酸酯降脂作用最強(qiáng)。其作用的方式，目前認(rèn)為可能為干擾外源性膽固醇和甘油三酯的吸收，影響內(nèi)源性膽固醇的代謝，加速甘油三酯的水解或影響肝臟的合成功能。同位素標(biāo)記法證明，澤瀉醇A有抑制小鼠小腸酯化膽固醇的能力，并使膽固醇在大鼠小腸內(nèi)的吸收率降低34%，但不影響亞油酸的吸收 ［9］。

文獻(xiàn)報(bào)道，澤瀉的中等極性部分是其降血脂活性部位，并提出澤瀉中的原萜烷類三萜類化合物是主要活性成分，而且認(rèn)為三萜類化合物的甘油三酯側(cè)鏈?zhǔn)腔钚员仨毜?，?cè)鏈上的羥基乙酰化后活性增強(qiáng) ［10］。

4 結(jié) 語

目前對(duì)澤瀉影響脂代謝的研究主要集中在脂溶性成分上，但是研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉中的水溶性成分也具有良好的降脂效果，澤瀉水溶性部位降血脂成分有待進(jìn)一步研究?！蔀a中具有降血脂藥理活性的成分有多種，但這些成分的協(xié)同作用機(jī)制和關(guān)系還不清楚，體內(nèi)的代謝過程還有待研究。澤瀉既是一味有著悠久歷史的常用中藥，也是一種有著廣闊開發(fā)前景的傳統(tǒng)資源。雖然近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)澤瀉的研究較多，已經(jīng)分離鑒定出60多個(gè)化合物，并已經(jīng)闡明了一些成分的藥理作用，但迄今為止，我國尚未對(duì)澤瀉建立可行的質(zhì)控指標(biāo)。近年來的文獻(xiàn)報(bào)道多以單一化學(xué)成分的含量測定作為評(píng)價(jià)澤瀉質(zhì)量的指標(biāo)。為更好地開發(fā)澤瀉及其制劑，有必要利用色譜、光譜等現(xiàn)代分析技術(shù)對(duì)澤瀉建立綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)。

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篇7

【關(guān)鍵詞】 子宮腺肌病;血管生成;免疫

Abstract:Adenomyosis (AM) is the common disease in department of gynaecology. In clinical aspect， it has the characteristics of implantation，recurrence and invasive growth of endometrial tissues which are similar to biological behaviors of malignant tumors. However， their mechanisms have not been well-clarified yet. The pathogenesis of human adenomyosis might be correlated with the factors of vascular formation， immune， apoptosis， neurophysin receptor and heredity

Key words:adenomyosis(AM);vascular formation; immune

子宮腺肌病(adenomyosis)是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)在多種致病因素的作用下侵入子宮肌層而引起的以經(jīng)量過多、經(jīng)期延長、繼發(fā)性痛經(jīng)漸進(jìn)性加重為主要臨床表現(xiàn)的良性病變。該病首次由Frank命名，為良性疾病，但在生物學(xué)行為上具有粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移等許多類似惡性腫瘤之處。近年來，隨著分子生物學(xué)和現(xiàn)代診斷技術(shù)的發(fā)展，許多學(xué)者對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，提出了許多相關(guān)因素?，F(xiàn)就近年來有關(guān)本病發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)研究概況綜述如下:

1 血管生成與子宮腺肌病的相關(guān)性

近年來血管因子在細(xì)胞的增生、遷移發(fā)生過程中的重要意義受到學(xué)術(shù)界的重視。研究表明，血管生成可能在子宮腺肌病發(fā)病過程中起重要作用[1]。Han[2-3]用免疫組化染色發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜和肌層的血管生成活性顯著升高。Hirotaka[3]通過宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)近一半的子宮腺肌病內(nèi)膜有異常血管形成。某些血管生成因子活性增高或是抑制因子活性降低，或兩者平衡失調(diào)，經(jīng)過一系列過程形成新生血管，其中至少包括微血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷徙及增殖分裂，新的原始血管分化成熟，最后形成新的毛細(xì)血管。以上過程受到多因素的調(diào)節(jié)，如血管生成因子、細(xì)胞因子、整合素家族和其他黏附分子、成纖維生長因子、蛋白水解酶、透明質(zhì)酸酶及小分子物質(zhì)等，其中血管生成因子家族在血管生成中起著非常重要的作用，該家族包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板來源的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(PD-ECGF)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)、腫瘤壞死因子(TNF)等，而VEGF是最為關(guān)鍵的因素，其他因子最終都是通過它而發(fā)揮調(diào)節(jié)血管形成作用。

VEGF通過增加血管通透性，改變血管細(xì)胞基因表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂等途徑導(dǎo)致新生血管形成，成為目前公認(rèn)的最關(guān)鍵的促血管形成因子，是參與調(diào)控血管生成的最重要的血管生長因子，它在組織中的表達(dá)反映了該組織的血管生成活性。

2 免疫與子宮腺肌病的相關(guān)性

免疫系統(tǒng)是機(jī)體的一個(gè)重要功能系統(tǒng)，擔(dān)負(fù)著免疫防御、免疫監(jiān)視與免疫自穩(wěn)的功能，但免疫系統(tǒng)功能失調(diào)可引發(fā)或促進(jìn)疾病。近年國外有研究表明，子宮腺肌病患者的細(xì)胞免疫和體液免疫均增強(qiáng)，免疫功能失調(diào)在子宮肌腺病的發(fā)病中可能起一定的作用[4]。

2.1 細(xì)胞免疫

(1)免疫細(xì)胞：包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核- 吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等。正常的子宮內(nèi)膜間質(zhì)中具有一定數(shù)量的免疫細(xì)胞，約占子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的10%～15%，主要成分為T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞，免疫細(xì)胞數(shù)量及功能的異常與子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Propst 等[5]用免疫組化染色證實(shí)子宮腺肌病組織確實(shí)表達(dá)巨噬細(xì)胞單克隆刺激因子(GM – CSF)，且GM - CSF 配體的表達(dá)在子宮腺肌病組織腺上皮比在位內(nèi)膜明顯增加，尤其在月經(jīng)周期的分泌期更明顯。表明子宮腺肌病腺上皮產(chǎn)生的GM- CSF 配體水平上調(diào)，可能在子宮腺肌病活化的巨噬細(xì)胞水平的增加上起作用。

(2)細(xì)胞因子：細(xì)胞因子( cytokine， CK)是指由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞)經(jīng)刺激而合成、分泌的一類小分子蛋白質(zhì)，主要調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與免疫細(xì)胞分化發(fā)育、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血功能并參與組織修復(fù)等。免疫細(xì)胞數(shù)量及功能的異常，導(dǎo)致其分泌的細(xì)胞因子發(fā)生變化，而細(xì)胞因子的變化，又可影響局部一些生長因子的活性，從而引發(fā)疾病。

ENA-78屬于趨化性細(xì)胞因子超家族，主要來源為活化的巨噬細(xì)胞，對(duì)中性粒細(xì)胞有特異性趨化作用。有研究顯示，子宮腺肌病患者體內(nèi)存在著一系列的免疫反應(yīng)，包括細(xì)胞表面抗原表達(dá)增強(qiáng)、巨噬細(xì)胞活化及免疫球蛋白和補(bǔ)體成分的沉積，激活的免疫細(xì)胞分泌不同的細(xì)胞因子或生長因子，如IL-1、TNF、IFN-γ等，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)， ENA-78是其中一個(gè)重要環(huán)節(jié)，有學(xué)者報(bào)道在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生ENA-78和IL-8可增加IL-1、TNF、IFN -γ的量[6]。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)是一類降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的重建，在很多生理和病理過程中發(fā)揮作用。Qiu F等[7]于2006年研究認(rèn)為，AM異位內(nèi)膜組MMP-2的表達(dá)顯著高于在位內(nèi)膜組，提示MMP-2的過度表達(dá)使內(nèi)膜的侵襲力增強(qiáng)，異位內(nèi)膜組織能降解包括基底膜在內(nèi)的ECM成分，破壞了阻止子宮內(nèi)膜侵入的“天然屏障”，為AM異位病灶的形成提供了條件。

E-cadherin屬粘附因子家族，其功能主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附反應(yīng)，對(duì)維持組織結(jié)構(gòu)形態(tài)起重要作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)周期的各個(gè)階段，子宮內(nèi)膜中E-cadherin都有表達(dá)，而在分泌期明顯高于增殖期，主要在上皮細(xì)胞表達(dá)。子宮腺肌病是雌激素依賴性疾病，子宮內(nèi)膜分泌雌二醇、孕酮能力增強(qiáng)或其受體表達(dá)能力增加，使局部激素水平上升，從而導(dǎo)致E-cadherin表達(dá)增強(qiáng)。在妊娠、流產(chǎn)等因素作用下，子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜—子宮肌層連接區(qū)、子宮肌層受到損傷，而高表達(dá)E-cadherin的子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞有較強(qiáng)的黏附力，在其與子宮內(nèi)膜接觸后，黏附并在子宮肌層生長，形成異位的子宮內(nèi)膜，發(fā)生子宮腺肌病，這也解釋了肌層中的異位內(nèi)膜與宮腔表面的子宮內(nèi)膜有直接通道相連的病理表現(xiàn)。我們認(rèn)為E-cadherin在子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了一定作用。

(3)人類白細(xì)胞抗原( human leucocyte antigen，HLA)是人類主要組織相容性抗原，由抗原呈遞細(xì)胞使抗原內(nèi)在化并降解、加工抗原，然后作為免疫原復(fù)合物釋放至細(xì)胞表面。HLA-DR(主要組織相容性復(fù)合物- Ⅱ型抗原(MHC - Ⅱ))是經(jīng)典的HLA基因之一， 其被巨噬細(xì)胞識(shí)別，進(jìn)而激活T細(xì)胞并刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，研究結(jié)果[8]顯示子宮腺肌病的在位和異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞中HLA-DR 抗原的表達(dá)比正常子宮內(nèi)膜明顯增高， HLA-DR 優(yōu)先分布于子宮腺肌瘤的腺上皮細(xì)胞，且分泌期高于增殖期。HLA-DR抗原表達(dá)升高引起抗原傳遞以及其后的免疫反應(yīng)異?？赡苁亲訉m腺肌病發(fā)病的原因之一。

2.2 體液免疫

在子宮腺肌病患者的外周血中存在自身抗體，如磷脂次黃嘌呤IgG、磷脂酰甘油IgG和磷脂酰絲氨酸IgG的增高，在切除子宮或使用達(dá)那唑治療后，這些抗體明顯下降，說明了與自身免疫性疾病和反復(fù)流產(chǎn)有關(guān)的抗磷脂抗體的存在，也預(yù)示了該病患者常常伴發(fā)不孕和體外受精成功率低。同時(shí)，相關(guān)研究報(bào)道補(bǔ)體系統(tǒng)通過沉積C3和C4也參與子宮腺肌病的免疫調(diào)節(jié)。

3 細(xì)胞凋亡與子宮腺肌病的相關(guān)性

細(xì)胞凋亡又稱程序性死亡(PCD)，指有核細(xì)胞在凋亡刺激信號(hào)的作用下，通過啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)死亡機(jī)制，經(jīng)過一系列信號(hào)傳導(dǎo)途徑，最終發(fā)生細(xì)胞程序性變性和壞死的主動(dòng)死亡過程，是受高度調(diào)節(jié)的生理過程，它與細(xì)胞有絲分裂相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)控胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、正常組織的更新，同時(shí)消除多余、衰老和受損傷的細(xì)胞，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[9]。目前， 已經(jīng)認(rèn)識(shí)到， 細(xì)胞凋亡不僅參與了胚胎發(fā)生、組織塑形、造血調(diào)控、發(fā)育、生殖、老化、免疫等生理過程， 而且與病毒感染、增殖性疾病、腫瘤等多種疾病的發(fā)生及治療有關(guān)。子宮腺肌病是一種增殖性疾病，因此它的發(fā)生可能與凋亡調(diào)控基因有關(guān)。

Survivin 基因：Survivin (生存素)作為凋亡抑制蛋白( inhibitor of apop tosisp rotein， IAP)家族中的新成員， 越來越受到學(xué)者們的重視。Survivin 位于17q25染色體上，與細(xì)胞分裂、增生有關(guān)，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)凋亡抑制基因，是通過直接抑制凋亡通路下游的caspase - 3 (半胱氨酸天冬氨酰蛋白酶- 3 )和caspase - 7而發(fā)揮抗凋亡作用[10]。Survivin主要分布于胚胎及分化不成熟的組織中，在正常成人分化成熟組織一般不表達(dá)[11]。生存素高表達(dá)時(shí)能促進(jìn)細(xì)胞增殖，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂，并能對(duì)抗各種凋亡誘導(dǎo)因子如IL-3、TNF-α、Bax、Fas和某些抗癌藥物及放射線等的作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并可參與血管生成，而一些細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)還可以促進(jìn)生存素再表達(dá)[12]。湯淼等[13]采用免疫組化抗生物素蛋白-過氧化物酶染色法(SP法)檢測Survivin在AM (子宮腺肌病)中的表達(dá)發(fā)現(xiàn): 腺肌病中異位內(nèi)膜生存素高表達(dá)，細(xì)胞凋亡抑制作用增強(qiáng)，增生增加，使異位內(nèi)膜細(xì)胞存活期延長，細(xì)胞死亡與增生失衡，過度的增生使增生性疾病發(fā)生。由此推測，生存素引起的凋亡抑制可能是腺肌病發(fā)生的一個(gè)因素。

4 激素、受體蛋白與子宮腺肌病的相關(guān)性

子宮腺肌病通常被認(rèn)為是一種雌激素依賴性疾病， 多見于育齡期婦女，絕經(jīng)后異位的內(nèi)膜組織逐漸萎縮被吸收，如使用雌激素替代療法可使原病變復(fù)發(fā)，其異位內(nèi)膜也隨卵巢分泌的甾體激素周期性變化而改變，均提示本病與雌激素水平相關(guān)。目前雌激素在子宮腺肌病發(fā)生發(fā)展中的重要作用已經(jīng)得到公認(rèn)。

Noel JC[14]等發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥腺體、間質(zhì)及肌層均有PR (孕激素受體)及ER (雌激素受體)的表達(dá)，且主要集中在異位病灶，在月經(jīng)周期的各個(gè)階段均為PR>ER，除直腸陰道異位病灶外(增生期PR及ER的表達(dá)水平高于分泌期)，其他部位異位病灶無明顯周期性變化。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)異位病灶本身還能分泌雌激素，因異位內(nèi)膜中雌激素合成酶的含量增加，使組織中的雌激素水平異常增高所致，這些酶包括芳香化酶細(xì)胞色素P450、17p羥類固醇脫氫酶2型、硫酸雌酮脂酶。異位間質(zhì)細(xì)胞芳香化酶高表達(dá)和雌激素濃度增加，促進(jìn)環(huán)氧合酶- 2 (COX - 2)活性，增加前列腺素PGE2 生成[15]。反過來， PGE2通過增強(qiáng)異位內(nèi)膜芳香化酶活性，進(jìn)一步促進(jìn)雌激素生成，如此芳香化酶- 雌激素- 前列腺素在子宮內(nèi)膜異位組織內(nèi)形成正反饋調(diào)節(jié)循環(huán)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病的小鼠血清中有高水平的催乳素，子宮催乳素受體表達(dá)也增加;研究還發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病異位子宮內(nèi)膜腺上皮絨毛膜促性腺激素、黃體生成素的受體基因mRNA 和受體蛋白的表達(dá)明顯高于在位子宮內(nèi)膜，而間質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)無明顯差異，提示子宮內(nèi)膜腺上皮絨毛膜促性腺激素、黃體生成素受體表達(dá)水平的升高與子宮腺肌病的發(fā)生有關(guān)。

5 遺傳基因與子宮腺肌病的相關(guān)性

Patois等[16]發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞可見染色體(7q) (q21.2. q31.2)部位缺失。Zong 等[17]發(fā)現(xiàn)HLA - DQA1 0301 和0401 等位基因與子宮腺肌病和子宮內(nèi)膜異位癥均有關(guān)，兩者可能在HLA - DQA1 和HLA - DRB1 等位基因頻率上有共同的發(fā)病機(jī)制。此外，還有眾多關(guān)于癌基因與子宮腺肌病的研究，p53、MDM2、和p21Waf1都是癌基因蛋白，他們都具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的能，Anas-tasiaa[18]等的研究發(fā)現(xiàn)這些癌基因蛋白在子宮內(nèi)膜異位癥中表達(dá)而在子宮腺肌病不表達(dá)，p53， MDM2，和p21Waf1癌基因蛋白的表達(dá)表明了這些癌基因蛋白在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞生長中起作用，但是在子宮腺肌病中沒有調(diào)節(jié)作用。近年研究還發(fā)現(xiàn)，氧自由基代謝失衡可引起組織細(xì)胞發(fā)生破壞性的反應(yīng)，與子宮腺肌病的發(fā)生有一定的相關(guān)性。同時(shí)，多次妊娠分娩及宮腔操作均可造成子宮內(nèi)膜和淺肌層的損壞，有利于基底細(xì)胞增生并侵入子宮肌層。

綜上所述，子宮腺肌病雖為良性病變，但具有惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、種植和生長的惡性生物學(xué)行為，探討本病的發(fā)生機(jī)制有利于臨床選方用藥及新藥的研發(fā)，提高本病的治愈率，減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

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篇8

【關(guān)鍵詞】抗精神病藥物；高催乳素血癥；催乳素

【中圖分類號(hào)】R74 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2013）02-0283-01

高催乳素血癥指清晨空腹血清催乳素水平>25ug/L。臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)、泌乳、男子發(fā)育、障礙等癥狀，遠(yuǎn)期可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、心血管功能損害、生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率增加等。在抗精神病治療中，育齡期女性高催乳素血癥的患病率高達(dá)65.6%，而在男性和絕經(jīng)后女性中分別為42.4%和45.1%[1]。嚴(yán)重影響患者的服藥依從性和療效，使患者生活質(zhì)量和生活滿意度下降?？咕癫∷幬镆鸬母叽呷樗匮Y越來越引起人們的重視。現(xiàn)就該方面的研究作一綜述。

1 抗精神病藥物致催乳素水平升高的機(jī)制

催乳素是垂體前葉的泌乳細(xì)胞分泌的多肽類激素，催乳素的分泌主要受漏斗結(jié)節(jié)通路多巴胺的抑制，多巴胺與泌乳細(xì)胞膜上的多巴胺受體結(jié)合，抑制催乳素分泌。多巴胺的功能或受體的改變都會(huì)影響催乳素的分泌。目前認(rèn)為抗精神病藥物引起的催乳素水平升高的機(jī)理不是很明確，考慮與抗精神病藥物作用的多巴胺和5-羥色胺受體有關(guān)。

1.1 抗精神病藥對(duì)多巴胺受體的作用 經(jīng)典的觀點(diǎn)認(rèn)為：抗精神病藥物阻斷漏斗結(jié)節(jié)通路的多巴胺受體，導(dǎo)致多巴胺對(duì)催乳素釋放的抑制作用減弱，從而促進(jìn)催乳素的分泌。典型抗精神病藥物在治療劑量下通?？勺钄?0%-90%的D2受體，而非典型抗精神病藥物僅引起20%-60%的D2受體阻斷【2】。利培酮作為一種非典型抗精神病藥卻引起明顯的催乳素升高，發(fā)生率甚至超過典型抗精神病藥物，有人認(rèn)為這是因?yàn)槔嗤獙?duì)D2受體的作用存在受體部分選擇性的不同【3】。而阿立哌唑有獨(dú)特的作用機(jī)制，據(jù)認(rèn)為，阿立哌唑是一種多巴胺自身受體部分激動(dòng)劑，并且還是突觸后膜多巴胺受體阻滯劑，這類多巴胺受體部分激動(dòng)劑被認(rèn)為是對(duì)多巴胺能的“緩沖劑”【4】，它可以在多巴胺過度時(shí)減少多巴胺的傳遞，而非全部阻斷，反之，當(dāng)多巴胺能活性低下時(shí)則引起刺激作用，這也是其極少引起高催乳素血癥的基礎(chǔ)。

1.2 抗精神病藥對(duì)5-HT受體的作用 人們一直認(rèn)為典型和非典型抗精神病藥在升高催乳素方面的不同在于對(duì)多巴胺通路作用的差異性。但由非典型抗精神藥物參與調(diào)節(jié)的5-HT通路和受體是否對(duì)催乳素的分泌起作用，目前無法確定【5】。典型抗精神病藥物對(duì)5-HT受體阻斷作用弱，而非典型抗精神病藥物對(duì)5-HT受體阻斷作用強(qiáng)。部分非典型抗精神病藥物可以阻斷5-HT2受體，解除了5-HT對(duì)多巴胺神經(jīng)元的抑制作用，刺激多巴胺能神經(jīng)突觸前膜釋放多巴胺。

1.3 藥物穿越血腦屏障的能力 垂體腺位于血腦屏障之外，據(jù)此推測藥物通過血腦屏障的能力可能與催乳素的升高有關(guān)。Kapur S的研究表明利培酮和阿米舒必利與喹硫平和奧氮平相比對(duì)垂體前葉D2受體的占有率高于其在中樞（紋狀體）中的占有率，這可能與前兩者較明顯的升高催乳素的能力有關(guān)；舒必利穿越血腦屏障能力差，需較高濃度才能抗精神病，較高的舒必利濃度能較大程度地阻斷垂體D2受體，引起催乳素明顯增加。

2 抗精神病藥物對(duì)血清催乳素水平的影響

2.1 性別差異 抗精神病藥服同樣劑量，女性催乳素比男性明顯升高。（2008年）曾統(tǒng)計(jì)過精神分裂癥患者服用常規(guī)劑量的傳統(tǒng)抗精神病藥物后，催乳素水平顯著升高，且女性約為男性的2倍。歸納原因可能是①女性體表面積比男性小，服同樣劑量后其血藥濃度比男性高。②女性患者下丘腦漏斗結(jié)節(jié)對(duì)傳統(tǒng)抗精神病藥物的作用更敏感。③雌二醇可增加催乳素分泌細(xì)胞的數(shù)量，刺激垂體催乳素分泌細(xì)胞調(diào)節(jié)催乳素的分泌。④下丘腦對(duì)兩性催乳素的分泌的調(diào)控作用有所不同[9]。

2.2 藥物種類與劑量 與非典型抗精神病藥物比較，典型抗精神病藥與多巴胺D受體有很高的親和力，所以會(huì)引起較為顯著的催乳素水平升高。采用磁分離放射免疫法測定接受氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利等藥一種或一種以上常規(guī)劑量治療的精神分裂癥患者的催乳素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組血清的催乳素水平明顯高于健康對(duì)照組，兩者存在顯著性區(qū)別（P

2.3 耐受與恢復(fù) 各家報(bào)道不一。有研究認(rèn)為抗精神病藥治療數(shù)年后，其升高催乳素效應(yīng)可能部分耐受，但仍比常人為高。斷藥后3周內(nèi)恢復(fù)正常，其恢復(fù)速度取決于藥物的T1/2和脂肪中的儲(chǔ)備量。Depot等報(bào)道抗精神藥物誘導(dǎo)升高的催乳素水平下降非常緩慢，甚至達(dá)到中斷給藥后24周。另外，有些長期接受藥物治療的患者會(huì)對(duì)藥物升高催乳素的作用產(chǎn)生耐受，即繼續(xù)治療反而使催乳素降至正常水平。

3 抗精神病藥所致催乳素水平升高的治療

3.1 進(jìn)行早期干預(yù) 盡量選擇對(duì)催乳素水平影響小的藥物，在服藥期間主動(dòng)詢問男性女性化、女性脹痛、溢乳和月經(jīng)失調(diào)癥狀。定期監(jiān)測催乳素水平，選擇最低有效劑量，必要時(shí)換用升高催乳素不明顯的非典型抗精神病藥（如氯氮平、奧氮平、或喹硫平） 。維生素B6參與女性的雌激素和皮質(zhì)激素代謝，可使催乳素值下降。研究結(jié)果證實(shí)早期應(yīng)用維生素B6可有效預(yù)防藥源性高催乳素血癥的發(fā)生。

3.2 加用多巴胺受體激動(dòng)劑

3.2.1 溴隱亭 該藥作用于垂體，與催乳素細(xì)胞膜內(nèi)多巴胺受體結(jié)合，控制催乳素的釋放與抑制其合成，使催乳素下降。溴隱亭治療初始劑量為2.5mg，1次/d或2.5mg，2次/d口服。若催乳素水平不能降至正常，可增加劑量至7.5～10mg/d。溴隱亭治療高催乳素血癥效果良好，但由于對(duì)DA受體的完全激動(dòng)作用，有可能加重精神癥狀，因此臨床上應(yīng)低劑量使用。

3.2.2 培高利特 與溴隱亭都是麥角衍生物，是一種長效多巴胺激動(dòng)劑，口服一劑后，其降低催乳素的作用可維持24～48小時(shí)，每天僅服1次即可獲得每天口服溴隱亭的療效。其與溴隱亭比較，兩組的總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異（p>0.05） 。

3.2.3 阿立哌唑 對(duì)多巴胺D受體和5―HT受體有部分激動(dòng)作用，在治療精神分裂癥的同時(shí)并不影響催乳素水平。將60例舒必利所致的高催乳素血癥男性精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，分別用阿立哌唑（30例）及安慰劑（30例）治療，治療8周后，阿立哌唑組催乳素較治療前顯著下降，而安慰劑組治療前后無變化。對(duì)100例服用利培酮所致高催乳素血癥的精神分裂癥患者合用阿立哌唑治療，證實(shí)阿立哌唑可降低利培酮導(dǎo)致的高催乳素血癥。

3.3 中藥 芍藥甘草湯和柴胡調(diào)和湯均能治療抗精神病藥物所致的高催乳素血癥，療效與溴隱亭相當(dāng)，但不良反應(yīng)輕微。用桂附地黃丸治療抗精神病藥物引起的高催乳素血癥，結(jié)果顯示該藥能有效降低血清催乳素水平，具有較好的安全性和依從性。在抗精神病藥物所致閉經(jīng)的中醫(yī)藥治療中，具有活血化瘀作用的血府逐瘀膠囊和大黃蟄蟲丸適應(yīng)面較廣，更適合于不擅長中醫(yī)辨證的非中醫(yī)臨床醫(yī)生的使用 。

4 結(jié)語

抗精神病藥物導(dǎo)致高催乳素血癥的機(jī)制尚未完全明了，有待在今后的臨床科研工作中進(jìn)一步探討。高催乳素血癥目前缺乏行之有效的的治療方法，在臨床工作中我們應(yīng)該警惕高催乳素血癥的發(fā)生，做到早預(yù)防，早發(fā)現(xiàn)和早治療。目前的臨床研究已顯示中醫(yī)治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥有較好的療效，今后的研究在于擴(kuò)大樣本量，并設(shè)多中心隨機(jī)對(duì)照組，通過不同的環(huán)節(jié)進(jìn)行深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

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[3] Petty，RG：Schizophrenia Research，1999；35：67-73

篇9

關(guān)鍵詞：眼底新生血管 血管內(nèi)皮生長因子 Apelin 配體組學(xué)

眼底新生血管屬于異常的血管增殖，是致盲的一個(gè)重要原因。新生血管形成過程與多種因素相關(guān)，新生血管發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，對(duì)于新生血管治療主要集中于新生血管抑制劑的研究。近年來，生物靶向抑制劑作為一種新興的治療方法，在抑制新生血管生長、降低視網(wǎng)膜中央厚度和改善視力等方面有較好的療效[1-2]。

1 血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)抑制劑

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)對(duì)血管的發(fā)育至關(guān)重要,并且能刺激血管的生成[3]。VEGF是一個(gè)家族,包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、 胎盤生長因子-1(placental growth factor 1,PIGF-1)和PIGF-2。目前已經(jīng)確定的VEGF的2種酪氨酸激酶(protein tyrosine kinasestyrosine,PTK)受體包括VEGF受體1 (vascular endothelial growth factor receptor 1,VEGFR1)和VEGFR2,VEGF的生物學(xué)功能主要是通過VEGFR2來介導(dǎo)[3],VEGF與VEGFR2結(jié)合導(dǎo)致VEGFR2的酪氨酸自磷酸化,隨后幾種關(guān)鍵的銜接蛋白被激活和募集,包括Shc、Grb2、Gab1、SHP1和SHP2[4-6]。銜接蛋白的激活促進(jìn)下游關(guān)鍵信號(hào)的級(jí)聯(lián),誘導(dǎo)多種與血管生成相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。VEGF的過度表達(dá)與包括腫瘤生成、急/慢性炎癥、增生性視網(wǎng)膜病變?cè)趦?nèi)的病理性血管生成密切相關(guān)[3]。VEGF促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖、遷移和侵襲[7-8]。VEGF已被證實(shí)是視網(wǎng)膜血管生成疾病的主要致病因子和治療靶點(diǎn)之一[9],通過阻斷VEGFR可以抑制血管細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)、白細(xì)胞瘀滯及內(nèi)屏障破壞,減少血管滲漏及新生血管形成。目前臨床上已經(jīng)上市的藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普等。玻璃體內(nèi)注射VEGF抗體(貝伐單抗或雷珠單抗)對(duì)治療眼底新生血管有明顯療效[10-11]。貝伐單抗和雷珠單抗均為完全性抗VEGF-A免疫球蛋白,雷珠單抗為重組人源化單克隆抗體片段,是人類VEGF亞型單克隆抗體片段的重組體,能與人類VEGF-A所有亞型直接特異性結(jié)合,從而使VEGF-A亞型無法與其受體結(jié)合而達(dá)到血管滲透性降低、抑制新生血管的效果[12]。貝伐單抗是一種完整重組人類單克隆抗體,由93%人源IgG1框架區(qū)和7%鼠單克隆抗體的抗原結(jié)合互補(bǔ)區(qū)組成,通過抑制VEGF-A的所有亞型達(dá)到抑制新生血管的生成[13]。阿柏西普全部是人的氨基酸序列的融合蛋白組成的VEGF拮抗劑,包含了人VEGF受體-1和人VEGF受體-2的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域,與人免疫球蛋白G1的Fc片段形成融合蛋白,主要結(jié)合VEGF-A、VEGF-B和PIGF來發(fā)揮拮抗作用[14],從而抑制新生血管的生成。與阿柏西普相比,康柏西普多出一個(gè)低電位VEGFR-2結(jié)合域,通過結(jié)合VEGF-A、VEGF-B、PIGF來使血管內(nèi)皮的增殖和血管的新生受到抑制。

已有研究證明GAI蛋白是G蛋白的抑制亞基,GAI蛋白與G蛋白受體結(jié)合能夠抑制腺苷酸環(huán)化酶,從而導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)生成減少[15]。Sun等[16]發(fā)現(xiàn),GAI1和GAI3的敲除或其短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA,shRNA)的敲低均顯著抑制VEGFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在機(jī)制上,其發(fā)現(xiàn)GAI1和GAI3是VEGF誘導(dǎo)的VEGFR2內(nèi)吞作用必需的,已知VEGFR2的內(nèi)吞作用是VEGFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)必不可少的,抑制VEGFR2內(nèi)吞復(fù)合物將抑制VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和血管生成[17-18]。GAI1/ 3的消耗、敲低或突變會(huì)破壞VEGF誘導(dǎo)的VEGFR2內(nèi)吞作用復(fù)合物形成。此外,GAI1/ 3沉默也會(huì)抑制VEGF誘導(dǎo)的VEGFR2內(nèi)吞作用、VEGF誘導(dǎo)的體外和體內(nèi)血管生成以及HUVEC的增殖、遷移、侵襲和血管樣管形成。因此,GAI1和GAI3可能是通過促進(jìn)VEGFR2內(nèi)吞作用而在VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要參與者。重要的是,GAI1和GAI3在增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)患者的增殖性視網(wǎng)膜組織中上調(diào),并且它們的上調(diào)與蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)-S6K1和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)的過度激活相關(guān)。在高氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變(oxygen-induced retinopathy,OIR)和堿燒傷誘導(dǎo)的新血管形成的動(dòng)物模型中,GAI1和GAI3SHRNA或敲除顯著抑制體內(nèi)血管生成。因此根據(jù)目前的研究,可以認(rèn)為抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的GAI1和GAI3可為治療PDR和其他增殖性視網(wǎng)膜疾病提供一種新方法,并且從VEGFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的潛在機(jī)制方向來思考對(duì)于開發(fā)新的和有效的治療策略。

此外,Src也是血管生成信號(hào)級(jí)聯(lián)中的關(guān)鍵組分,Src是一種非受體酪氨酸激酶,可與多種細(xì)胞表面受體相互作用,并且在細(xì)胞生長、分化和遷移的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。Eliceiri等[19]VEGF介導(dǎo)的血管生成需要Src激酶活性。Src在人類多種腫瘤中的活性和表達(dá)水平快速升高,在促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中起重要作用。此外, Src也在病理性眼部新生血管形成中異常激活[20]。通過Src抑制劑可以明顯抑制血管的高通透性[21]。研究發(fā)現(xiàn)Src在病理性視網(wǎng)膜前血管簇和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中高度活化[22]。這些數(shù)據(jù)表明Src是參與異常視網(wǎng)膜新血管形成的重要血管生成信號(hào)分子。達(dá)沙替尼最初是作為Src和BCR/ABL的雙重抑制劑開發(fā)的,現(xiàn)已被用作對(duì)伊馬替尼耐藥的慢性髓性白血病的有效治療劑。Seo等[23]使用Src抑制劑達(dá)沙替尼來檢測其對(duì)病理性視網(wǎng)膜新生血管的抑制作用,結(jié)果顯示達(dá)沙替尼完全阻斷了VEGF誘導(dǎo)的HRMEC中Y416上Src的磷酸化。鑒于VEGF在病理性眼部新血管形成中的重要性以及Src在VEGF血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵作用,用Src抑制劑減弱VEGF誘導(dǎo)的血管生成可能是調(diào)節(jié)多種眼部疾病中過度新血管形成的良好治療策略。

目前已知在體內(nèi),人絨毛促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)與黃體生成素(luteinizing hormone,LH)相同的受體均具有強(qiáng)烈的促血管生成作用。HCG是一種VEGF調(diào)節(jié)激素,通過它上調(diào)VEGF表達(dá)刺激妊娠子宮的血管形成。目前已有研究表明LH/HCG受體存在于視網(wǎng)膜中,并且在眼內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了HCG和LH[24]。Movsas等[25]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HCG可能影響視網(wǎng)膜血管形成和VEGF產(chǎn)生,因此,HCG受體可能成為潛在的血管增生性視網(wǎng)膜病癥的治療靶向目標(biāo)。

2 Apelin/APJ通路相關(guān)抑制劑

Apelin是一種從牛胃中提取出來的肽類生長因子,為APJ受體的內(nèi)源性配體[26],以高親和力與APJ受體結(jié)合。Apelin編碼77個(gè)氨基酸的前原蛋白可產(chǎn)生多種活性多肽,其中Apelin-13是APJ最有效的激活劑。發(fā)育研究表明,Apelin在人體包括內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞中高表達(dá),缺氧可以誘導(dǎo)Apelin-13的表達(dá),缺血組織內(nèi)皮細(xì)胞Apelin和APJ表達(dá)增加。雖然大多數(shù)研究都集中在Apelin的心血管作用上,但已有研究探討了它在眼生理和病理血管生成中的作用[27-28]。Apelin增強(qiáng)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和毛細(xì)血管樣管形成,但不增強(qiáng)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。在體內(nèi),Apelin有助于視網(wǎng)膜血管化和正常的眼部發(fā)育以及病理性血管生成[29]。 盡管Apelin/APJ促進(jìn)視網(wǎng)膜血管生成的詳細(xì)過程尚不清楚,有研究認(rèn)為Apelin-13是通過PI-3K-AKT和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/ERK信號(hào)通路在糖尿病性黃斑水腫中早期啟動(dòng)細(xì)胞骨架和緊密連接[30],并且已有研究證明Apelin/APJ系統(tǒng)通過離散機(jī)制與VEGF協(xié)同作用促進(jìn)血管發(fā)育[31]。

有研究通過細(xì)胞的高通量篩選,發(fā)現(xiàn)抗瘧藥物阿莫地喹和以4-氯氨基喹啉為代表的相關(guān)化合物是APJ有效的選擇性拮抗劑[32]。阿莫地喹是一種選擇性、非競爭性APJ拮抗劑,以濃度依賴性方式抑制Apelin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外,阿莫地喹抑制了Apelin和VGEF誘導(dǎo)的內(nèi)皮管形成。玻璃體內(nèi)注射阿莫地喹顯著降低小鼠模型中的脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)損傷體積,并且在最高測試劑量下未顯示出眼毒性的跡象。Ishimaru等[33]比較了OIR小鼠模型中APJ抑制劑和VEGF阻斷對(duì)病理性視網(wǎng)膜血管生成的影響。他們發(fā)現(xiàn)AP2拮抗劑ML221阻止了新生血管簇的形成并且加速了無血管區(qū)域的血運(yùn)重建。相比之下,VEGFR2抑制劑SU1498抑制新生血管簇的形成但不影響無血管區(qū)域,提示VEGF-VEGFR2軸不僅在病理性血管生成,在OIR中正常脈管系統(tǒng)的再生也起重要作用。而APJ在新生血管叢中的內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá),在形態(tài)正常的血管中略微檢測到,但VEGFR2普遍分布在內(nèi)皮細(xì)胞中。同時(shí)Li等[30]通過Apelin/APJ敲除小鼠研究Apelin在糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)中的作用,檢測到Apelin誘導(dǎo)人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human retinal microvascular endothelial cell,HRMECs)的增殖和遷移,促進(jìn)正常和高糖條件下細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)磷酸化和緊密連接。他們還發(fā)現(xiàn)Apelin在體外和體內(nèi)均激活了PI-3K /AKT和MEK/ERK信號(hào)通路。 最重要的是Apelin/APJ系統(tǒng)參與DR的病理學(xué),并且發(fā)現(xiàn)Apelin-13是通過PI-3K/AKT和MAPK/ERK信號(hào)通路在DME中作為細(xì)胞骨架和緊密連接的早期啟動(dòng)子。這些結(jié)果表明APJ拮抗劑比VEGFR2抑制劑更有選擇性地抑制缺血性視網(wǎng)膜病變中的病理性視網(wǎng)膜血管生成。這些工作堅(jiān)定地建立了APJ作為治療眼部新生血管形成的新型、可化學(xué)處理的治療靶標(biāo),同時(shí)為抗VEGF藥物治療無效的患者提供了多元化選擇。

3 配體組學(xué)技術(shù)在抗視網(wǎng)膜新生血管中的應(yīng)用

配體組學(xué)技術(shù)最初設(shè)計(jì)用于全局鑒定細(xì)胞范圍的配體來發(fā)現(xiàn)致病或治療配體[34-36],并且研究發(fā)現(xiàn)配體組學(xué)技術(shù)可以通過不同的配體富集策略(包括結(jié)合和功能選擇)發(fā)現(xiàn)廣泛適用于體外或體內(nèi)環(huán)境中的任何類型的細(xì)胞或疾病的配體[37-38]。目前,配體組學(xué)技術(shù)在抗視網(wǎng)膜新生血管方面也取得了一定成效,Wang等[39]和Leblanc等[40]將比較配體組學(xué)進(jìn)行了高通量篩選應(yīng)用于糖尿病小鼠和對(duì)照小鼠,用于疾病相關(guān)內(nèi)皮配體的差異作圖。DR-high Scg3充分證明了比較配體組學(xué)的主要優(yōu)點(diǎn):常規(guī)配體篩選方法可能忽略了對(duì)健康細(xì)胞具有相對(duì)低結(jié)合活性的疾病高配體。分泌顆粒素(Secretogranin Ⅲ,Scg3)屬于granin家族,其由嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A,CgA)、CgB和Scg2-7組成。Scg3是CgA的結(jié)合配偶體,在合成分泌顆粒和分泌肽激素中起著重要的作用。據(jù)報(bào)道,Scg3由功能失調(diào)的β細(xì)胞分泌,因此在1型糖尿病中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)Scg3的上調(diào)。

Scg3被發(fā)現(xiàn)是一種新的疾病相關(guān)配體,在患糖尿病時(shí)僅在不健康的血管中具有選擇性結(jié)合和血管生成活性。相反,VEGF在糖尿病和正常脈管系統(tǒng)中結(jié)合并誘導(dǎo)血管生成。Scg3和VEGF通過不同的受體途徑發(fā)出信號(hào)。重要的是,Scg3中和抗體可以高效地減輕糖尿病小鼠的視網(wǎng)膜血管滲漏。此外,抗Scg3阻止氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變小鼠中的視網(wǎng)膜新血管形成,這是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)的替代模型。Leblanc等[40]發(fā)現(xiàn)抗Scg3治療對(duì)OIR有很高的療效。Scg3的高疾病選擇性暗示抗Scg3療法可能對(duì)正常血管具有最小的不良反應(yīng)。并且發(fā)現(xiàn)Scg3通過激活ERK[41]和Src途徑,但不激活蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與活化轉(zhuǎn)錄因子(signal transducers and activators of transcription,Stat3)以調(diào)節(jié)血管生成和血管滲漏。ROP是兒童視力損害的最常見原因[42],目前臨床上還沒有批準(zhǔn)的藥物用于治療。這些結(jié)果表明Scg3是DR和ROP的新型抗血管生成治療的有希望的靶標(biāo)。

4 小結(jié)

生物靶向抑制劑在眼底新生血管治療中發(fā)揮越來越重要的作用,為了預(yù)防和抑制眼底新生血管,一些與新生血管相關(guān)的因子如抗新生血管抗體、受體調(diào)節(jié)劑及新生血管通路抑制劑均被用于臨床。這些新型治療方法在臨床實(shí)踐中的療效及安全性還需進(jìn)一步研究證實(shí)?？傊?生物靶向抑制劑為眼底新生血管的治療帶來了新曙光,值得進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

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篇10

［關(guān)鍵詞］ 移植物抗宿主??； 體外光化學(xué)療法； 文獻(xiàn)綜述

［中圖分類號(hào)］ R457.2 ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］ A ［文章編號(hào)］ 1671-7562（2011）01-0108-05

doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.省略

［通信作者］ 丁家華 E-mail： jiahuading@medmail.省略

體外光化學(xué)療法（extracorporeal photochemotherapy， ECP）是由Edelson等研究發(fā)展起來的一種新的治療方法［1］，在一些自身免疫病和T-cell介導(dǎo)的疾病包括硬皮病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）、嚴(yán)重的全身特應(yīng)性皮炎及糜爛性口腔扁平苔蘚中有明確的療效。ECP也被應(yīng)用于誘導(dǎo)實(shí)體器官移植和造血干細(xì)胞移植后的免疫耐受［2-4］。ECP的實(shí)施過程首先是抽取病人外周血分離白細(xì)胞，提取的白細(xì)胞經(jīng)長波紫外線（UVA）照射后，將大約240 ml白細(xì)胞富集的血液與300 ml的病人血漿及5 ml的液態(tài)8-MOP混合，然后將試管中提取的血沉棕黃層置于1 mm的膠片上，在無菌暗盒里照射UVA 180 min，使白細(xì)胞的平均暴露劑量為2 J?cm-2，最后將血沉棕黃層回輸病人體內(nèi)［5-6］。病人對(duì)ECP有較好的耐受性，至今關(guān)于其副作用的報(bào)道很少。

1 ECP誘導(dǎo)免疫耐受從而治療移植物抗宿主?。℅vHD）的可能機(jī)制

1.1 ECP誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡

在ECP的實(shí)施過程中，有大約5×108的凋亡細(xì)胞由靜脈重新輸注入患者的體內(nèi)，所以凋亡細(xì)胞是否在ECP誘導(dǎo)免疫耐受的過程中起作用，這個(gè)問題很值得研究［7-8］。有學(xué)者證明ECP治療GvHD的機(jī)制主要是通過激活Fas/FasL系統(tǒng)和Bcl-2蛋白家族使大量淋巴細(xì)胞凋亡［9］。長期以來，單核細(xì)胞似乎并不被誘導(dǎo)凋亡。但Rao等［10］用ECP和X線照射在體外處理單核細(xì)胞和不成熟的樹突狀細(xì)胞（DC），然后觀察這兩種細(xì)胞的分化和生存能力的變化。結(jié)果EPC誘導(dǎo)了淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和不成熟DC的凋亡，對(duì)比之下，X線照射只誘導(dǎo)了淋巴細(xì)胞的凋亡。在試驗(yàn)期間，少數(shù)殘存的ECP處理過的單核細(xì)胞表現(xiàn)出分化為不成熟DC的能力下降，而且經(jīng)EPC處理后不成熟的DC失去了在脂多糖刺激下分化成熟的能力。Setterblad等［11］證明，GvHD患者的單核細(xì)胞對(duì)HLA-DR介導(dǎo)的凋亡是敏感的，ECP治療不但提高了自發(fā)性凋亡的敏感性，而且提高了HLA-DR介導(dǎo)的凋亡的敏感性。

1.2 ECP和單核細(xì)胞衍生的DC

單核細(xì)胞在體外一定條件下可以衍生為一種不成熟的DC細(xì)胞，這種DC細(xì)胞表面表達(dá)HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ類分子，但是協(xié)同刺激信號(hào)分子如CD80、CD-86、CD40表達(dá)較少。然后當(dāng)這種細(xì)胞遇到炎癥因子或感染信號(hào)如TNF-α和LPS時(shí)，它會(huì)分化為成熟的DC細(xì)胞。Holtick等［12］在體外用8-MOP/UVA處理單核細(xì)胞衍生的DC（mo-DCs）然后分析其表面分子的表達(dá)、凋亡標(biāo)記、細(xì)胞內(nèi)吞作用、遷移和免疫激活的能力。加入CD40L的刺激以檢測mo-DC的表型和細(xì)胞因子的分泌。用補(bǔ)骨脂素與UVA（簡稱PUVA）處理過的mo-DCs刺激未致敏的T細(xì)胞以檢測Th1/Th2細(xì)胞因子的分泌和伴隨的趨化因子受體。結(jié)果顯示，無論在體外的PUVA還是在體內(nèi)的ECP，DCs都有凋亡。在體外，凋亡在不成熟的mo-DC分化成熟之前就發(fā)生了。PUVA處理過的不成熟的mo-DC的遷移和免疫激活能力提高了，然而其表面缺乏CD40分子，不能與T細(xì)胞表面CD40L結(jié)合，而且mo-DC不再分泌IL-12。PUVA處理mo-DC后，分泌IL-4、IL-10、和IL-13增加，IFN-γ減少而且Th2相關(guān)的趨化因子受體CCR4和CCR10也有表達(dá)，所以未致敏的淋巴細(xì)胞傾向于轉(zhuǎn)化為Th2。向Th2轉(zhuǎn)化的過程可以被外源的IL-12逆轉(zhuǎn)。從以上可以看出ECP的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制包括直接調(diào)節(jié)DC的功能和DC的凋亡。Legitimo等［13］在體外將PUVA處理過的單核細(xì)胞與未經(jīng)處理的單核細(xì)胞在一起共同培養(yǎng)，但10%的PUVA處理過的細(xì)胞并不能誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為不成熟的DCs。加入一些細(xì)胞因子到培養(yǎng)系統(tǒng)后，他們獲得了有相當(dāng)高吞噬活性的不成熟DCs，而且DCs的表面抗原HLA-DR的表達(dá)也增加。這些DCs有被脂多糖激活的能力但誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖的能力下降。

1.3 ECP和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

CD4（+）CD25（+）的細(xì)胞在自體免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用，因此人們將此群細(xì)胞定義為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells,Treg）。Gatza等［14］建立了一個(gè)與臨床相關(guān)的小鼠模型，經(jīng)ECP處理以檢測其在免疫反應(yīng)過程中的效應(yīng)。他們證明小鼠的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加了且沒有經(jīng)過ECP處理過的效應(yīng)性淋巴細(xì)胞的數(shù)量通過間接作用減少了，從而ECP通過再輸注處理過的細(xì)胞而逆轉(zhuǎn)小鼠的GvHD。Bladon等［15］選擇了8例接受ECP治療的病人作為實(shí)驗(yàn)組，8例與實(shí)驗(yàn)組年齡、性別相對(duì)應(yīng)的未接受過ECP治療的病人作為對(duì)照組，3個(gè)月后評(píng)估他們的淋巴細(xì)胞總數(shù)和CD4（+）T細(xì)胞及CD8（+）T細(xì)胞的數(shù)量。同時(shí)評(píng)估CD4（+）CD25（+）、CD4（+）CD25（+）CD69（-）、CD4（+）CD25（+）CD152（+）和CD4（+）CD25（+）FOXP3（+）等調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量。3個(gè)月后淋巴細(xì)胞總數(shù)和CD4（+）T細(xì)胞、CD8（+）T細(xì)胞數(shù)量及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量都增加了，但是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞占CD4（+）T細(xì)胞的比例并無提高。所以ECP誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加并不具有特異性，因?yàn)榱馨图?xì)胞總數(shù)和CD4（+）T細(xì)胞的數(shù)量都增加了。而George等［16］卻在小鼠器官移植模型上證明，移植后經(jīng)EPC治療過的小鼠的FoxP3（+）CD4（+）CD25（+）T細(xì)胞的比例比未經(jīng)EPC處理的小鼠高。Rubegni等［17］也在慢性GvHD（cGvHD）患者身上得到結(jié)論，經(jīng)ECP治療12個(gè)月后患者的CD4（+）CD25（+）T細(xì)胞的比例比未經(jīng)治療的患者高。還有研究［18］在GvHD患者身上發(fā)現(xiàn)，ECP治療伴隨著血液中循環(huán)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增加?？梢酝茰y，CD4（+）CD25（+）T細(xì)胞在ECP的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)上起重要作用。

1.4 ECP和細(xì)胞因子

調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子的分泌是ECP的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制之一。DC不但可以捕獲并遞呈凋亡細(xì)胞的抗原，而且會(huì)引起一些細(xì)胞因子分泌的變化。雖然在實(shí)體器官移植中已經(jīng)有證據(jù)顯示TGF-β在凋亡細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫耐受中起重要作用，但是在GvHD中還沒有直接的證據(jù)顯示TGF-β與凋亡的聯(lián)系［7-8］。Bladon等［19］分別分離出ECP處理前后GvHD病人血中的淋巴細(xì)胞，并用Annexin Ⅴ檢測淋巴細(xì)胞磷脂酰絲氨酸的外化。20 h后再抽取病人外周血提取單核細(xì)胞，分別放入上述兩種淋巴細(xì)胞中，再分別加入脂多糖和布雷菲德菌素A。檢測發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ECP處理后單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1α和IL-6減少，但與Annexin Ⅴ陽性的淋巴細(xì)胞水平無關(guān)。說明ECP處理過的淋巴細(xì)胞能減少脂多糖激活的單核細(xì)胞產(chǎn)生一些致炎因子，但是這并不依賴于淋巴細(xì)胞磷脂酰絲氨酸的外化。di Renzo等［20］證明ECP的治療效應(yīng)是由再輸注大量的自體凋亡細(xì)胞引起的，它們下調(diào)了DCs的共刺激信號(hào)分子，使其不能提供激活T細(xì)胞的第二信號(hào)，而且上調(diào)了免疫抑制細(xì)胞因子IL-10。

2 ECP與急性GvHD（aGvHD）

aGvHD是造血干細(xì)胞移植后發(fā)病率和死亡率較高的疾病，即使已進(jìn)行了足夠的移植后免疫抑制治療，受者接受HLA相匹配供者的造血干細(xì)胞仍有30%～60%的發(fā)病率［21］。皮質(zhì)激素作為aGvHD的一線治療方案仍不盡如人意，持續(xù)的完全緩解率只有35%，1年生存率只有53%［22］。ECP治療很可能為aGVHD患者提供了一項(xiàng)更好的選擇，可改善移植后患者的生存質(zhì)量。有研究［23］報(bào)道，給41例兒童做了無親緣關(guān)系的骨髓移植，其中31例移植后發(fā)生了aGvHD，16例對(duì)激素治療敏感，另外15例因?yàn)閷?duì)激素抵抗、依賴而用ECP治療。在移植后100 d內(nèi)，ECP治療的aGvHD兒童的完全緩解率（所有指標(biāo)正常）達(dá)73%，而用激素治療的aGvHD兒童的完全緩解率只有56%；2年的總生存率和生存患者中病情無進(jìn)展的人數(shù)比例在激素治療組分別為57%和67%，而在ECP治療組為85%和87%。故有學(xué)者提出用ECP治療激素耐藥和對(duì)激素依賴的患者，將ECP作為二線治療方案（用藥包括類固醇2 mg?kg-1?d-1和CsA）對(duì)21例激素耐藥的患者實(shí)施了治療，使患者的生存率得到了提高。在第二階段研究中，對(duì)38例激素耐藥和對(duì)激素依賴的患者，每隔一星期進(jìn)行連續(xù)2 d的加強(qiáng)ECP治療，當(dāng)ECP達(dá)到最大效應(yīng)時(shí)立即停止［24］。第二階段研究中患者在ECP前進(jìn)行了15 d的類固醇治療，相對(duì)于前一階段21 d的類固醇預(yù)治療時(shí)間縮短了。大約在40 d的ECP治療后，患者達(dá)到了最大反應(yīng)；大約在55 d ECP治療后停止使用類固醇藥，而且患者病情無復(fù)發(fā)跡象。這兩項(xiàng)研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，Ⅱ級(jí)aGvHD患者的完全緩解率達(dá)到86%，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)aGvHD患者的完全緩解率分別達(dá)到55%和30%。82%的有皮膚累及患者、61%的有肝臟和腸道累及患者癥狀完全消退。在第二階段的研究中，累及腸道患者的緩解率比第一階段高（73% vs 25%），Ⅳ級(jí)aGvHD患者的緩解率也高（60% vs 12%）。在停止ECP治療大約46個(gè)月后，28例生存，22例（79%）未出現(xiàn)cGvHD，3例出現(xiàn)局部的cGvHD，3例出現(xiàn)廣泛的cGvHD ［25-26］。這些研究結(jié)果都顯示，對(duì)激素耐藥和依賴的患者來說，ECP是一項(xiàng)有效的輔助治療方案。加強(qiáng)的ECP可使50%以上的aGvHD患者獲得長期穩(wěn)定的療效。早期進(jìn)行ECP可以提高那些Ⅳ級(jí)aGvHD和有肝臟及腸道累及的嚴(yán)重的aGvHD患者的緩解率。ECP作為輔助治療可以減少類固醇的用量，明顯減少副作用［27］。Perotti等［28］研究了ECP用于GvHD患兒的治療反應(yīng)及生存率的影響因素，結(jié)果顯示，患兒在ECP治療后的30 d內(nèi)減少激素的用量可以提高生存率。

3 ECP與cGvHD

cGvHD是同種異體造血干細(xì)胞移植后晚期發(fā)生的一種主要的并發(fā)癥，大約有50%的患者會(huì)在移植后3～24個(gè)月內(nèi)發(fā)生cGvHD。由于老年受者增多、外周血干細(xì)胞作為移植來源、使用不匹配的骨髓及造血干細(xì)胞移植后輸注供者的淋巴細(xì)胞防止惡性腫瘤的復(fù)發(fā)等，cGvHD的發(fā)生呈上升趨勢。cGvHD的癥狀涉及全身各系統(tǒng)，包括皮膚、眼睛、口腔、肝臟、胃腸道、筋膜和免疫系統(tǒng)。cGvHD是患者移植后的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了移植患者的生活質(zhì)量［29］。

Greinix等［25］回顧了ECP治療cGvHD的臨床效果，試點(diǎn)研究了15例有廣泛cGvHD的患者，每隔2～4周進(jìn)行1次ECP治療直至達(dá)到治療的最大效應(yīng)。結(jié)果15例有皮膚累及的病人中，12例達(dá)到了完全緩解，10例有肝臟累及者7例達(dá)到了完全緩解，11例有口腔黏膜累及者11例都達(dá)到完全緩解。后來在維也納進(jìn)行了一項(xiàng)較大型的包括47例病人的ECP治療cGvHD的研究，29例病人的疾病處于靜止?fàn)顟B(tài)，14例處于進(jìn)展期，4例是新發(fā)生的cGvHD，他們的cGvHD都是在造血干細(xì)胞移植后8個(gè)月左右發(fā)生的。結(jié)果，68%累及皮膚、81%累及口腔、68%累及肝病、28%累及視覺、11%累及關(guān)節(jié)的所有患者都達(dá)到了完全緩解［25］。

近年，ECP已經(jīng)成為維也納大學(xué)醫(yī)療部治療激素耐藥和對(duì)激素依賴的患有廣泛的cGvHD患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。標(biāo)準(zhǔn)療法為CsA或他克莫司加上類固醇（1 mg?kg-1）再加上每2個(gè)星期的連續(xù)2 d的ECP治療。當(dāng)cGvHD癥狀有所緩解時(shí)，就改為每4～6個(gè)星期做1次ECP治療。ECP不會(huì)導(dǎo)致廣泛的免疫抑制，并有較好的安全性［27］。在意大利2005年兒童血漿置換療法的統(tǒng)計(jì)報(bào)告中，ECP已經(jīng)被應(yīng)用于兒童GvHD患者，并且其療效得到了肯定［30］。

Kanold等［31］根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)回顧對(duì)ECP治療異基因造血干細(xì)胞移植后的GvHD進(jìn)行了總結(jié)，提出在Ⅳ級(jí)的aGvHD和局限的cGvHD中，ECP應(yīng)該作為一線治療方案（與傳統(tǒng)的醫(yī)藥方案聯(lián)合使用），而在對(duì)激素抵抗的Ⅱ～Ⅲ級(jí)的aGvHD和廣泛的cGvHD中，ECP應(yīng)該作為第二線的治療方案。Couriel等［32］研究了ECP在激素抵抗的cGvHD患者中的治療作用。71例患有嚴(yán)重cGvHD的病人進(jìn)行ECP治療，其中61%（n43）病情獲得緩解，有14人獲得完全緩解。其在累及皮膚、肝臟、口腔黏膜和眼器官患者的治療中獲得較好療效，及早用ECP治療的cGvHD患者可以獲得較高的緩解率。

4 ECP技術(shù)研究新進(jìn)展

ECP作為一項(xiàng)研究歷史不長的新技術(shù)，還有很大的發(fā)展空間，近年來已有不少相關(guān)技術(shù)研究的報(bào)道。如一種新的設(shè)備可以自動(dòng)取病人的外周血，分離出外周血單核細(xì)胞，再用8-MOP和UVA處理，整個(gè)過程所處的環(huán)境條件與病人進(jìn)行治療時(shí)條件一樣，并可很好地在體外研究ECP的治療機(jī)制［33］。國內(nèi)有學(xué)者研究制備出的補(bǔ)骨脂素皮膚用納米粒載藥系統(tǒng)，有可能成為臨床上改進(jìn)補(bǔ)骨素光化學(xué)療法降低其毒副作用的一種新的經(jīng)皮給藥制劑［34］。

5 總結(jié)及前景展望

ECP為激素耐藥和對(duì)激素依賴的aGvHD和cGvHD患者提供了一種較好的治療選擇，其療效也獲得了國外醫(yī)學(xué)工作者的肯定。對(duì)其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制雖有初步了解，但還需繼續(xù)深入研究。目前國外對(duì)ECP臨床治療GvHD的研究規(guī)模逐漸擴(kuò)大，研究的內(nèi)容也逐漸擴(kuò)展。但ECP相對(duì)于其他療法，感染發(fā)生率及原發(fā)病的復(fù)發(fā)率如何、ECP治療是否能減少激素的用量等問題仍需進(jìn)一步研究，從而獲得更多可信的結(jié)論。國內(nèi)對(duì)ECP治療GVHD的研究還不多，相信只要國內(nèi)外基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)工作者一起合作，ECP治療GvHD具有廣闊的應(yīng)用前景。

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