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關(guān)鍵詞：屈洛昔芬

屈洛昔芬(droloxifene''''''''DRL)是一個(gè)雌激素激動(dòng)/拮抗的內(nèi)分泌治療新藥，它在化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)上和三苯氧胺(他莫昔芬，tamoxifen''''''''TAM''''''''TX)非常相似。此藥可使晚期乳腺癌的內(nèi)分泌療效有一定的提高；它對(duì)骨骼具有雌激素樣作用，而對(duì)子宮內(nèi)膜和乳腺無刺激作用，可使其成為防治骨質(zhì)疏松的理想制劑。DRL由Roos等人于1983年開始篩選并進(jìn)入臨床前研究〔1〕，目前此藥已完成臨床前研究和對(duì)乳腺癌Ⅰ期臨床研究。

1理化性質(zhì)

DRL化學(xué)名為E-1-〔4’-(2-二甲胺乙氧基)苯基〕-1-(3’-苯酚基)-2-苯基-1-丁烯。分子式為C26H29NO2。

DRL為無色透明粉劑，熔點(diǎn)(乙酸鹽)為140℃，pH值(溶于1%甲醇溶液中)為4～6。不溶于氯仿，微溶于水和乙醇，少量溶于甲醇。

臨床試驗(yàn)所用制劑為屈洛昔芬枸櫞酸鹽，其薄膜封裝片劑在室溫(15～25℃)可貯藏4年。

2藥理學(xué)特性

2.1屈洛昔芬對(duì)雌激素受體的親和力DRL及它的主要氧化代謝產(chǎn)物氮-脫甲基-屈洛昔芬對(duì)雌激素受體(ER)陽性的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株的親和力比TAM至少高10倍；對(duì)ER-陽性的人乳腺癌標(biāo)本的親和力較TAM高60倍〔1〕。DRL取代ER上的17β-雌二醇的IC50(半數(shù)抑制濃度)約為0.01μmol/L，而DRL在人體的血濃度約為0.1～0.4μmol/L。因而其抗雌激素作用足以保證乳腺癌患者的治療。

此外，給幼大鼠口服DRL和TAM，DRL使幼大鼠子宮重量增加的作用明顯低于TAM〔2，3〕，即DRL的雌激素樣作用低于TAM。

2.2體外試驗(yàn)屈洛昔芬人腫瘤細(xì)胞的影響在約0.05～5μmol/L的濃度范圍內(nèi)，DRL抑制ER-陽性的乳癌細(xì)胞(MCF-7，MCF-7M1，ZR-75和T-47D)的生長比TAM更有效〔4〕。因而在0.1μmol/L即二藥在人血清的濃度水平，DRL對(duì)癌細(xì)胞的抑制明顯高于TAM。只有當(dāng)藥物濃度超過1μmol/L時(shí)，ER-陰性的MDA-MB-231細(xì)胞株的生長才受抑制。因而DRL和TAM主要通過ER的效應(yīng)機(jī)制而起作用。DRL生長抑制的IC50值約為0.05μmol/L，TAM和toremifene(托瑞米芬，抗雌激素藥)的濃度較此高20倍方能達(dá)到同樣效果。

0.1μmol/L的DRL作用2h可完全抑制細(xì)胞的生長，0.5μmol/L的DRL作用1h就可達(dá)到最大的生長抑制效果，其作用明顯大于TAM，而作用時(shí)間短于TAM〔5〕。

DRL與TAM一樣特異地作用于細(xì)胞周期的G1期，與細(xì)胞毒化療藥物完全不同。

轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β，屬于生長因子的多肽族)可抑制ER-陽性人乳癌細(xì)胞株MCF-7和ER-陰性細(xì)胞株MDA-MB-231細(xì)胞的生長。DRL、TAM和糖皮質(zhì)激素均可強(qiáng)烈刺激MCF-7細(xì)胞分泌TGF-β。同濃度的DRL比TAM和toremifene的誘導(dǎo)分泌作用更明顯〔6〕。

胰島素樣生長因子I(IGF-I)可刺激乳癌細(xì)胞的生長，DRL與TAM可抑制IGF-I對(duì)癌細(xì)胞的刺激生長作用，并且具有濃度依賴性。DRL比TAM作用更強(qiáng)〔4〕。

雌激素對(duì)乳癌細(xì)胞的刺激可增加原癌基因c-myc的表達(dá)水平(mRNA升高)。在雌二醇作用前，1μmol/L的DRL預(yù)處理30min，c-myc的mRNA即劇烈下降。而1μmol/L的TAM無此作用。

0.03～1μmol/L的DRL可抑制ER-陽性MCF-7人乳癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成(具有劑量依賴性)，而同濃度的TAM與toremifene無此作用。

2.3對(duì)動(dòng)物腫瘤生長的影響實(shí)驗(yàn)證明DRL可比TAM更有效地抑制Fisher334大鼠R3230AC和13762乳腺癌(雌激素依賴生長)以及DMBA(二甲苯蒽)誘導(dǎo)的SD大鼠乳腺腫瘤(嚴(yán)格的卵巢依賴性生長)的生長。DRL還可抑制裸鼠的移植人乳癌T61(高ER含量)的生長。

2.4屈洛昔芬對(duì)卵巢切除后大鼠骨轉(zhuǎn)化和骨丟失的保護(hù)作用大鼠卵巢切除引起的雌激素缺乏和骨轉(zhuǎn)化增加而導(dǎo)致類似于絕經(jīng)后婦女觀察到的小梁骨丟失。用年幼和年長2種卵巢切除(ovariectomized''''''''OVX)的大鼠，已評(píng)價(jià)了DRL抑制雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨丟失的效果。實(shí)驗(yàn)表明，不同劑量(1～20mg/(kg*d))的DRL與雌二醇(E2)30μg/(kg*d)均可阻止生長期OVX大鼠(術(shù)后8周)的股骨遠(yuǎn)端干骺端密度降低以及近側(cè)脛骨干骺端、股骨頸和腰椎小梁骨質(zhì)含量下降和骨轉(zhuǎn)化率的增加。

此外，實(shí)驗(yàn)中觀察到DRL≥1mg/(kg*d)與E230μg/(kg*d)均可降低生長期OVX大鼠的血清總膽固醇；DRL還可降低年長OVX大鼠的血清總膽固醇。與E2不同，DRL不刺激生長期和年長的OVX大鼠的子宮肥大。DRL與E2可使OVX大鼠體脂下降而致體重減少。DRL與E2可有效且劑量依賴性地減少TRAP(+)MNC(抗酒石酸酸性磷酸酶陽性多核細(xì)胞，即破骨細(xì)胞)的數(shù)量。

3藥代動(dòng)力學(xué)

DRL口服給藥溶解迅速(Tmax=1h)''''''''幾乎完全(＞80%)吸收。劑量為10mg/kg時(shí)原形DRL平均血藥濃度為0.13μmol/L(對(duì)乳癌細(xì)胞有作用)。藥物分布于以下主要器官：肺＞肝＞腎上腺＞脾＞腎＞脂肪＞心臟＞卵巢＞乳房組織，血細(xì)胞及血漿濃度相對(duì)較低?？侱RL相關(guān)物質(zhì)大部分以原形對(duì)組織和靶部位起作用。

在動(dòng)物體內(nèi)，DRL經(jīng)過廣泛的Ⅰ相和Ⅱ相代謝，Ⅰ相代謝過程通過N-去甲基和芳香烴羥化而發(fā)生生物轉(zhuǎn)化。通過酚羥化連接葡萄糖醛酸的代謝結(jié)合(Ⅱ相)而失活是所有試驗(yàn)動(dòng)物的主要代謝途徑。而葡萄糖醛酸化代謝物的膽汁排泄顯然是動(dòng)物(大便＞85%，尿＜2%)和婦女的主要代謝途徑。DRL及其代謝產(chǎn)物的血漿t1/2為5～23h，故清除迅速。氧化代謝在小鼠和狨身上占優(yōu)勢。

4毒理學(xué)

4.1急性毒性研究除狗(＞1800mg/kg)之外的所有物種，口服LD50均超過3200或5000mg/kg。

4.2亞急性、慢性毒性研究及其他作用研究用大鼠4周和13周、獼猴的13周研究評(píng)價(jià)了DRL的亞急性毒性作用；用大鼠的6個(gè)月研究、狨的6個(gè)月研究及猴的1年研究評(píng)價(jià)了DRL的慢性毒性作用。此外進(jìn)行了大鼠的雄性和雌性生育力、致畸作用，小鼠和大鼠的致癌作用的研究。

在大鼠的亞急性研究中觀察到DRL和TAM均導(dǎo)致顯著劑量相關(guān)的體重減少、雄性和雌性性器官萎縮和重量減輕及生殖細(xì)胞成熟受到干擾。獼猴的研究中，用DRL后一些雌猴出現(xiàn)卵泡囊腫。

在大鼠和猴的慢性毒性研究中，劑量直到200mg/kg，動(dòng)物對(duì)DRL仍耐受良好，同時(shí)，垂體腺、卵巢或睪丸的變化與抗雌激素作用一致。在小鼠的18個(gè)月致癌作用研究中，劑量在4，12，36和90mg/kg時(shí)，觀察到了某些肝細(xì)胞腫瘤和良性性腺腫瘤。對(duì)于小鼠，和大多數(shù)抗雌激素藥物一樣，DRL的雌激素樣活性占優(yōu)勢，這被認(rèn)為是這些腫瘤發(fā)生的原因。類似的劑量，在雌性大鼠觀察到包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的腫瘤的發(fā)生率沒有增加。在毒理學(xué)研究中，DRL的作用與相似或更低劑量的TAM的作用一起比較，DRL的毒性及致癌作用明顯低于TAM。

在試管內(nèi)和活體內(nèi)的基因突變研究中，屈洛昔芬是陰性結(jié)果。在生殖研究中，2mg/kg或以上的劑量減少動(dòng)情。在致畸作用研究中，大鼠胚胎發(fā)育全期中觀察到骨的異常(波狀肋骨)，此發(fā)現(xiàn)歸因于胎盤肥大的機(jī)械壓力。生殖研究的NOAEL(不引起異常的最大劑量)為0.08和0.4mg/kg。因?yàn)樗目勾萍に刈饔?，妊娠和哺乳期間婦女禁用DRL。

5臨床研究

在德國、日本、瑞士、法國、加拿大和美國共完成了9項(xiàng)Ⅰ期臨床研究。在幾個(gè)歐洲國家、巴西、加拿大、日本、中國等國家正在進(jìn)行一系列Ⅱ期臨床研究。對(duì)包括1100多例雌激素受體陽性或不明的晚期乳腺癌絕經(jīng)期后婦女，DRL作為一線、二線或三線治療藥物。

5.1人體中藥代動(dòng)力學(xué)及藥物代謝過程DRL在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與TAM類似，DRL分子中有一酚基。TAM的4-羥基代謝產(chǎn)物是產(chǎn)生藥效的成分。而此中間產(chǎn)物是通過肝臟代謝產(chǎn)生的，因而，DRL與TAM在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)有很大差異。

DRL在口服后很快吸收(半數(shù)吸收時(shí)間約為1h)，單次劑量20～100mg(片劑)/次，Tmax為2h。

DRL可迅速分布于外周組織，平均分布半衰期為0.3～1.2h，血液內(nèi)99%的DRL與血漿蛋白結(jié)合，DRL可迅速分布及代謝。DRL主要代謝過程為酚基葡萄糖醛酸化，主要代謝產(chǎn)物為屈洛昔芬葡萄糖醛酸鹽，它的均值為DRL濃度的1/3～1/2。

DRL幾乎全部通過膽汁排泄。腎臟排泄代謝很少(尿中出現(xiàn)約1.6%)，其中90%為DRL葡萄糖醛酸鹽。

單次給藥的平均清除時(shí)間為15～39h。治療28d，DRL葡萄糖醛酸鹽的血清t1/2為1～2d，而TAM及其更有效的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基TAM的t1/2為14～21d。

對(duì)12位健康絕經(jīng)期后婦女的生物利用度研究表明：相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)液體制劑，薄膜封裝片劑的相對(duì)生物利用度為99%，非薄膜封裝片劑的相對(duì)生物利用度為96%。AUC的90%可信限在80%～120%，Cmax和Tmax90%可信限在70%～130%。因此臨床中應(yīng)用的2種片劑與標(biāo)準(zhǔn)參考制劑具有生物等效性。

另外，肝臟損害可使DRL的t1/2延長，藥物原形化合物的Cmax增加。

5.2副作用和注意事項(xiàng)臨床研究中最常見的不良反應(yīng)為潮熱(占病例的33%)，此外還有高鈣血癥、陰道出血、頭痛、WBC減少、肌肉痙攣、鼻炎、腹痛、γ-GT升高、高膽固醇血癥、高脂血癥、低鈉血癥、高鉀血癥、低鉀血癥、BUN升高及總膽紅質(zhì)升高?？偟膩碚f副作用輕微，多數(shù)副作用發(fā)生率低。

在DRL治療過程中，由于存在潛在的降效作用，不應(yīng)同時(shí)應(yīng)用其他激素，尤其是生育控制藥。在懷孕及哺乳期嚴(yán)禁使用DRL。絕經(jīng)前婦女，應(yīng)采用非激素避孕措施。另據(jù)報(bào)道TAM可能影響抗凝劑(華法林)的清除，因而在使用TAM或DRL時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查血凝參數(shù)。

5.3療效在以前沒有接受過全身抗癌治療的268例絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的研究中，DRL的緩解率較高：20，40，100mg劑量組的緩解率分別為29.8%，46.6%，43.8%。目前正在進(jìn)行多中心雙盲臨床研究以確定本品和三苯氧胺的對(duì)比結(jié)果和臨床應(yīng)用價(jià)值。

在一項(xiàng)骨質(zhì)疏松的研究中，雌激素治療組或DRL治療組，在給藥12周后，骨質(zhì)吸收的生化指標(biāo)，通過雙重X線吸收測得的骨質(zhì)丟失預(yù)測值，均降至相似的水平。

DRL可能成為防治骨質(zhì)疏松的理想制劑，因其對(duì)骨骼有雌激素樣作用而對(duì)子宮內(nèi)膜和乳腺組織無刺激作用。DRL對(duì)晚期乳腺癌(特別是ER、PR陽性的患者)的初步研究中取得了一定療效，但廣泛的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果正在評(píng)價(jià)中。