導(dǎo)語：天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)引入分子探索一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:目前天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程中缺少對天然產(chǎn)物立體構(gòu)型確定的內(nèi)容。在多年教學(xué)科研工作基礎(chǔ)上，提出以青蒿素構(gòu)型和構(gòu)象為主題，將實(shí)物球棍HGS分子模型和ChemOffice軟件中模擬分子模型應(yīng)用到天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中，同時(shí)整合TopSpin核磁共振圖譜處理軟件和CCDC晶體數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)資源，構(gòu)建“天然產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)分析”互動實(shí)驗(yàn)教學(xué)平臺。旨在幫助學(xué)生更好地理解相對構(gòu)型、絕對構(gòu)型、構(gòu)象等概念，提高學(xué)生對復(fù)雜天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析的能力。

關(guān)鍵詞:天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn);立體化學(xué);分子模型;青蒿素

天然藥物化學(xué)作為國內(nèi)藥學(xué)和中藥學(xué)相關(guān)專業(yè)的必修專業(yè)課程，從天然產(chǎn)物的提取分離、理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)鑒定等方面，為未來創(chuàng)新天然藥物研發(fā)人才提供了重要的知識儲備。隨著2015年中國科學(xué)家屠呦呦因?qū)η噍锼匮芯康呢暙I(xiàn)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以及2016年國家實(shí)施《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016－2030年)》，方興未艾的天然藥物研究也給該課程的理論和實(shí)驗(yàn)教學(xué)提出了更高的要求。作為理論教學(xué)的重要輔助課程，天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)給學(xué)生提供了對理論知識點(diǎn)加以驗(yàn)證的機(jī)會，同時(shí)還可以培養(yǎng)學(xué)生的觀察、思考和操作能力。國內(nèi)相關(guān)院校也以提高學(xué)生興趣、參與度和創(chuàng)新能力為目標(biāo)，在教學(xué)方法上進(jìn)行了大膽的改革嘗試。例如，引入慕課輔助教學(xué)模式［1］、開展自主設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)［2］和發(fā)現(xiàn)式實(shí)驗(yàn)教學(xué)［3］等。然而，目前國內(nèi)天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)仍局限于特定結(jié)構(gòu)類型化合物的提取分離和理化鑒別反應(yīng)，而缺失通過波譜學(xué)方法對復(fù)雜天然產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)，尤其是立體結(jié)構(gòu)確證的教學(xué)內(nèi)容。眾所周知，利用波譜學(xué)方法確定化合物平面結(jié)構(gòu)及立體構(gòu)型一直以來是傳統(tǒng)天然藥物研究中必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)，而目前通過計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測化合物生物學(xué)靶標(biāo)之前也需要明確化合物的立體構(gòu)型和構(gòu)象。因此，天然產(chǎn)物立體化學(xué)及其相關(guān)波譜學(xué)方法和其他確定手段(包括單晶X-射線衍射、分子模型分析等)，應(yīng)該成為天然藥物化學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)教學(xué)中學(xué)生必須掌握的基礎(chǔ)知識，并且應(yīng)該通過教學(xué)改革，學(xué)校提供給學(xué)生更多可視化、可操作、可記錄的實(shí)踐機(jī)會。分子模型是天然產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)確證中應(yīng)用最廣泛的手段，其可以獲得最直觀的分子空間結(jié)構(gòu)，并幫助學(xué)生更好地解讀核磁共振波譜數(shù)據(jù)。目前主要有兩種構(gòu)建分子空間模型的方法:一種是傳統(tǒng)的球棍模型。例如，日本Maruzen公司的HGS分子構(gòu)造模型，其可以使學(xué)生在手動搭建模型的過程中獲得更多的體驗(yàn)感和直觀認(rèn)識，因此這種模型在日本藥學(xué)高等院校的化學(xué)相關(guān)課程教學(xué)中得到很好的應(yīng)用;另外一種為ChemOffice等化學(xué)結(jié)構(gòu)繪圖軟件中包含的Chem3D組件，其可以將ChemDraw繪制的二維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為三維空間結(jié)構(gòu)，并通過能量優(yōu)化獲取化合物最穩(wěn)定的空間構(gòu)象，在目前天然產(chǎn)物構(gòu)象的確定中應(yīng)用廣泛?；谝陨戏治觯瑖@天然產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)確證這一重要知識點(diǎn)，筆者提出將HGS分子模型引入天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容，同時(shí)激活整合ChemOffice軟件包、TopSpin核磁共振圖譜處理軟件、劍橋晶體學(xué)數(shù)據(jù)中心［TheCambridgeCrystallographicDataCentre(CCDC)］網(wǎng)絡(luò)資源、互動教學(xué)系統(tǒng)等教學(xué)資源，構(gòu)建“天然產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)分析”的互動實(shí)驗(yàn)教學(xué)平臺。在鞏固天然藥物化學(xué)理論教學(xué)效果的基礎(chǔ)上，提升天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程的教學(xué)水平，進(jìn)而全面促進(jìn)學(xué)生對天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定相關(guān)知識的學(xué)習(xí)，為他們未來就業(yè)或研究生學(xué)習(xí)提供更強(qiáng)的競爭力。

1基于分子模型互動教學(xué)的“天然產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)分析”實(shí)驗(yàn)平臺的構(gòu)建

為了提高學(xué)生對該實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容的興趣，筆者以青蒿素立體結(jié)構(gòu)的確定為例，以數(shù)碼互動教學(xué)系統(tǒng)為載體，在引入HGS分子構(gòu)造模型動手操作環(huán)節(jié)的基礎(chǔ)上，結(jié)合計(jì)算機(jī)操作，構(gòu)建起“化學(xué)結(jié)構(gòu)繪制”“NMR信號分析”“分子模型搭建”和“晶體結(jié)構(gòu)驗(yàn)證”等相關(guān)模塊(圖1)。1.1“化學(xué)結(jié)構(gòu)繪制”模塊。筆者應(yīng)用ChemOffice2004軟件［4-7］中的Chem-DrawUltra8.0組件完成青蒿素結(jié)構(gòu)的繪制。該模塊旨在提高學(xué)生繪制天然產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)范性。例如，繪圖模板的選擇、鍵長鍵角的選擇、雜原子的字體大小，尤其是涉及立體構(gòu)型方面手性碳的標(biāo)識和楔形鍵的擺放角度等問題。結(jié)合青蒿素的結(jié)構(gòu)，學(xué)生在繪制的過程中還需要注意:同一手性碳上僅標(biāo)識1個(gè)基團(tuán)的朝向即可。例如，C-10和C-11位上無需標(biāo)識氫原子的朝向，而C-4位上無需標(biāo)識甲基的朝向;所有手性碳均應(yīng)明確構(gòu)型。例如，C-1、C-5和C-7位等兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)駢合的位置上應(yīng)標(biāo)識氫原子的朝向;應(yīng)在綜合相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對結(jié)構(gòu)中所有碳原子進(jìn)行編號，以方便后續(xù)模塊操作中NMR信號的歸屬，以及結(jié)合分子模型和NOESY圖譜進(jìn)行構(gòu)象和構(gòu)型的分析。1.2“NMR信號分析”模塊。應(yīng)用Bruker公司面向?qū)W校和科研院免費(fèi)提供的TopSpin軟件，學(xué)生在掌握軟件常規(guī)操作(例如定標(biāo)、積分、標(biāo)識位移等)的基礎(chǔ)上，對青蒿素對照品在氘代氯仿中測試得到的1HNMR、13CNMR、HSQC和HMBC圖譜進(jìn)行分析，歸屬所有的1H和13CNMR信號，并整理成規(guī)范的NMR信號列表。進(jìn)一步對NOESY圖譜分析，準(zhǔn)確尋找到所有可以用于“分子模型搭建”模塊使用的相關(guān)信號。1.3“分子模型搭建”模塊此模塊操作中，學(xué)生應(yīng)在NOESY相關(guān)數(shù)據(jù)的指導(dǎo)下，開展實(shí)物球棍模型的搭建和計(jì)算機(jī)模擬分子模型的構(gòu)象優(yōu)化兩方面內(nèi)容。1.3.1實(shí)物球棍模型的搭建。結(jié)合國內(nèi)其他院校將分子模型應(yīng)用在理論教學(xué)中的工作基礎(chǔ)［8-10］，筆者選擇Maruzen公司的C型套裝(有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)用)HGS分子構(gòu)造模型(其含有30個(gè)sp3雜化的碳原子、14個(gè)苯環(huán)碳原子以及相配套的氫原子，可以滿足絕大多數(shù)天然產(chǎn)物球棍模型的搭建)。每個(gè)學(xué)生使用一套模型，完成下列實(shí)驗(yàn)內(nèi)容:熟悉模型的基本使用方法(包括不飽和鍵，例如羰基的裝配方法)，并搭建青蒿素分子模型;根據(jù)NMR信號歸屬情況及NOESY相關(guān)信號，對化合物的相對構(gòu)型進(jìn)行確證，歸屬C-2、C-3、C-8和C-9位亞甲基上兩個(gè)不同朝向的質(zhì)子，對結(jié)構(gòu)中所有雜環(huán)的構(gòu)象進(jìn)行判斷。1.3.2模擬分子模型的優(yōu)化。學(xué)生將在ChemDrawUltra8.0組件中繪制的青蒿素結(jié)構(gòu)導(dǎo)入到Chem3DUltra8.0組件中，然后利用“MM2”工具欄下的“MinimizeEnergy”選項(xiàng)對其空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，獲取能量最低的構(gòu)象;通過視圖放大及構(gòu)象旋轉(zhuǎn)按鈕對構(gòu)象進(jìn)行調(diào)整，結(jié)合NOESY圖譜相關(guān)信號及實(shí)物分子模型，核對各雜環(huán)的構(gòu)象，并掌握對分子構(gòu)象進(jìn)行調(diào)整的方法;選擇能夠看到絕大多數(shù)關(guān)鍵質(zhì)子的觀察角度，調(diào)整構(gòu)象大小和清晰度后，將其導(dǎo)入ChemDraw組件中，標(biāo)識各個(gè)質(zhì)子的化學(xué)位移及關(guān)鍵的NOESY相關(guān)信號后，以圖片形式進(jìn)行保存。1.4“晶體結(jié)構(gòu)驗(yàn)證”模塊。以青蒿素的英文名“artemisinin”為關(guān)鍵詞，在AccessStructures界面檢索到存儲號為1243346的晶體結(jié)構(gòu)，學(xué)生在3DViewer中通過構(gòu)象旋轉(zhuǎn)選擇合適角度，與搭建的實(shí)物模型及模擬分子模型三者進(jìn)行比對，驗(yàn)證分子模型構(gòu)建的準(zhǔn)確性。1.5實(shí)驗(yàn)平臺各操作模塊間的協(xié)調(diào)和運(yùn)行。整個(gè)實(shí)驗(yàn)平臺包含動手操作部分(“分子模型搭建”模塊中實(shí)物球棍模型的搭建)和上機(jī)操作部分，后者又包含四個(gè)模塊中絕大部分的操作。因此，該平臺應(yīng)以數(shù)碼互動教學(xué)系統(tǒng)為載體來運(yùn)行，從而可以使學(xué)生和教師間的信息反饋更加及時(shí)準(zhǔn)確。四個(gè)模塊間的順序安排，一般應(yīng)以“化學(xué)結(jié)構(gòu)繪制”模塊起始，繪制的青蒿素結(jié)構(gòu)用于Chem3D構(gòu)象分析;然后，通過“NMR信號分析”模塊歸屬青蒿素的碳?xì)湫盘?，并在此基礎(chǔ)上尋找到關(guān)鍵NOESY相關(guān)信號用于對“分子模型搭建”模塊中兩種模型構(gòu)象和相對構(gòu)型的校正;最后，通過“晶體結(jié)構(gòu)驗(yàn)證”模塊對在NOESY圖譜指導(dǎo)下搭建的實(shí)物和模擬分子模型進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

2分子模型互動教學(xué)平臺教學(xué)內(nèi)容的拓展

在上述“青蒿素立體結(jié)構(gòu)確證”的實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容以外，基于分子模型互動教學(xué)平臺，筆者選擇了幾個(gè)典型的天然產(chǎn)物立體構(gòu)型和波譜學(xué)特征相互聯(lián)系的案例，供學(xué)生選擇學(xué)習(xí)。2.1青蒿素類似物結(jié)構(gòu)中的船式構(gòu)象和烯丙偶合的探究。化合物HHHY-D-16(圖2)是從黃花蒿中分離得到的青蒿素類似物，學(xué)生通過測試1HNMR、13CNMR、HSQC和HMBC圖譜可確定其平面結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步對NOESY圖譜進(jìn)行分析確定其相對構(gòu)型，同時(shí)證實(shí)了C-1/C-2/C-3/C-4/O/C-6和C-1/C-6/C-7/C-8/C-9/C-10兩個(gè)六元環(huán)均為椅式構(gòu)象。根據(jù)雙氫青蒿素的晶體結(jié)構(gòu)，學(xué)生可推測C-5/C-6/C-7/C-11/C-12/O所在的六元環(huán)也應(yīng)為扭椅式構(gòu)象。然而，在NOESY圖譜中卻沒有觀察到C-12位連氧亞甲基上任何一個(gè)質(zhì)子同H-5或H-8存在相關(guān)信號，反而觀察到亞甲基上其中一個(gè)質(zhì)子4.58(1H，dt，J=14.5，2.0Hz)同CH3-15(1.51，3H，s)的NOESY相關(guān)。根據(jù)上述異常現(xiàn)象推測C-5/C-6/C-7/C-11/C-12/O六元環(huán)應(yīng)為扭船式構(gòu)象。通過搭建實(shí)物分子模型和Chem3D構(gòu)象優(yōu)化，證實(shí)了上述推斷，并且發(fā)現(xiàn)扭船式構(gòu)象的能量(40.9463Kcal/mol)要略低于扭椅式構(gòu)象(42.5864Kcal/mol)。上述構(gòu)象同時(shí)也解釋了4.58處質(zhì)子信號(朝向)的偶合裂分情況，即第二級的三重峰是由于其與C-13位兩個(gè)烯氫質(zhì)子二面角均為90°，從而受到明顯的烯丙偶合影響而產(chǎn)生的。圖2青蒿素類似物HHHY-D-16分子模型及其構(gòu)象和烯丙位偶合這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容可以讓學(xué)生結(jié)合NOESY數(shù)據(jù)，動手搭建實(shí)物分子模型，從而比較生動地理解這一特殊構(gòu)象，糾正固有的“椅式構(gòu)象能量一定低于船式構(gòu)象”的錯誤觀念，并使學(xué)生對烯丙位偶合的強(qiáng)弱與二面角之間的關(guān)系建立起直觀的認(rèn)識。2.2含半縮酮結(jié)構(gòu)片段三萜中的質(zhì)子W型偶合的探究。HJSJ-D-1(圖3)是從火炬樹中分離得到的含有六元半縮酮結(jié)構(gòu)的羽扇豆烷型五環(huán)三萜類化合物。在其1HNMR中給出4.25(1H，dd，J=8.7，2.7Hz)和3.73(1H，dd，J=8.7，1.6Hz)兩個(gè)連氧亞甲基上質(zhì)子信號，歸屬為結(jié)構(gòu)中CH2-25。其中兩個(gè)質(zhì)子的第一級偶合(偶合常數(shù)為8.7Hz)為同碳偕偶，但考慮到CH2-25鄰位的C-10為季碳，研究者對其各自第二級偶合是無法解釋的，推測可能存在質(zhì)子間遠(yuǎn)程偶合。圖3含半縮酮結(jié)構(gòu)三萜HJSJ-D-1分子模型及質(zhì)子間W型偶合通過Chem3D模擬和搭建實(shí)物分子模型，學(xué)生可以很容易地觀察到CH2-25兩個(gè)質(zhì)子分別和處于直立鍵且為朝下的H-5和H-1間表現(xiàn)出非常典型的W型偶合，從而可以解釋各自第二級偶合的產(chǎn)生。同時(shí)，學(xué)生通過HJSJ-D-1實(shí)物分子模型，可以很好地掌握天然藥物化學(xué)第七章(三萜及其苷類)和第八章(甾體及其苷類)教學(xué)內(nèi)容中環(huán)系駢合方式的判斷。2.3二氫黃酮H-2/H-3偶合裂分情況分析。天然藥物化學(xué)第五章中二氫黃酮和二氫黃酮醇的1HNMR特征和立體化學(xué)一直以來都是教學(xué)中的難點(diǎn)。學(xué)生通過平面結(jié)構(gòu)或者教材中給出的構(gòu)象很難準(zhǔn)確地理解其H-2/H-3之間特征的質(zhì)子偶合關(guān)系。在二氫黃酮類化合物圣草酚(eriodictyol，圖4)的1HNMR(CD3OD)圖譜中，給出了H-2特征的信號5.28(1H，dd，J=12.7，3.0Hz)，以及兩個(gè)H-3質(zhì)子信號:3.07(1H，dd，J=17.1，12.7Hz)和2.70(1H，dd，J=17.1，3.0Hz)。學(xué)生通過分析可以發(fā)現(xiàn)，H-3兩個(gè)質(zhì)子和H-2分別表現(xiàn)出偶合常數(shù)為12.7Hz和3.0Hz的鄰位偶合。通過ECD圖譜中331nm處正的Cotton效應(yīng)，判斷C-2為S構(gòu)型。學(xué)生通過搭建其分子模型，可以很清楚地觀察到在B環(huán)這一大基團(tuán)位于平伏鍵的情況下，處于朝向直立鍵上的H-2與處于直立鍵的H-3和平伏鍵的H-3之間的二面角分別約為180°和60°，從而分別呈現(xiàn)出12.7和3.0Hz的鄰位偶合。

3分子模型互動教學(xué)平臺的初步應(yīng)用

雖然目前互動教學(xué)系統(tǒng)尚未投入使用，但筆者已經(jīng)將“化學(xué)結(jié)構(gòu)繪制”“NMR信號分析”“分子模型搭建”和“晶體結(jié)構(gòu)驗(yàn)證”四個(gè)模塊的教學(xué)在兩個(gè)專業(yè)的天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中加以應(yīng)用。初步探索式的運(yùn)行采取自愿報(bào)名的方式從學(xué)生中選擇參與人，以興趣小組的形式組織教學(xué)活動:筆者首先進(jìn)行ChemOffice2004和Topspin軟件(含青蒿素的1D及2DNMR圖譜)的安裝和操作講解;學(xué)生課前查閱相關(guān)文獻(xiàn)，通過ChemDraw組件進(jìn)行青蒿素結(jié)構(gòu)的繪制，并整理NMR信號列表;學(xué)生課上搭建實(shí)物球棍分子模型，并通過Chem3D組件獲取模擬分子模型，結(jié)合NOESY數(shù)據(jù)對兩種模型進(jìn)行校正;在CCDC數(shù)據(jù)庫檢索獲取青蒿素晶體結(jié)構(gòu)，與實(shí)物和模擬分子模型進(jìn)行比對，熟悉青蒿素各個(gè)雜環(huán)的構(gòu)象，并在此基礎(chǔ)上學(xué)生進(jìn)一步檢索學(xué)習(xí)雙氫青蒿素的晶體結(jié)構(gòu)。參與此項(xiàng)教學(xué)活動的學(xué)生普遍反映:通過“分子模型搭建”和“晶體結(jié)構(gòu)驗(yàn)證”兩個(gè)模塊的學(xué)習(xí)，真正理解了天然產(chǎn)物立體化學(xué)涉及的相對構(gòu)型、絕對構(gòu)型、構(gòu)象等概念，并掌握了其確定方法;掌握了NMR圖譜處理軟件的使用方法，并且對復(fù)雜質(zhì)子峰形的解析方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn);掌握了復(fù)雜天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的規(guī)范畫法。

4結(jié)語

由于教學(xué)手段和教學(xué)條件的局限，傳統(tǒng)的天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程主要圍繞提取分離和理化鑒別開設(shè)不同的教學(xué)內(nèi)容，而未能給理論教學(xué)中非常突出的難點(diǎn)———結(jié)構(gòu)鑒定提供一個(gè)通過具體操作來加深理解的機(jī)會。而筆者通過實(shí)物和虛擬分子模型的引入，激活了NMR處理軟件和結(jié)構(gòu)繪制分析軟件在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的應(yīng)用，并構(gòu)建起了完整的“天然產(chǎn)物平面結(jié)構(gòu)———立體結(jié)構(gòu)解析”的教學(xué)平臺。在今后的教學(xué)活動中，筆者將逐步完善該平臺在數(shù)碼互動教學(xué)系統(tǒng)中的運(yùn)行，同時(shí)也會在科研工作中尋找更多適合應(yīng)用到該平臺的化合物立體化學(xué)解析實(shí)例，以不斷提高學(xué)生對天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)解析和立體化學(xué)的學(xué)習(xí)效果，并在此過程中全面提升學(xué)生自主學(xué)習(xí)的積極性和能力。

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［9］丁盈紅，張紅．分子模型在有機(jī)化學(xué)教學(xué)中的具體應(yīng)用［J］．藥學(xué)教育，2001，17(4):22-24.

［10］張燕梅．藥物化學(xué)課堂教學(xué)兩法［J］．藥學(xué)教育，2001，17(2):22-23.

作者:李占林 朱玲娟 張雪 高慧媛 單位:沈陽藥科大學(xué)中藥學(xué)院