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篇1

人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gondtrophin，HCG）是一種糖蛋白激素，也是目前公認的妊娠滋養(yǎng)細胞疾病（GTD）最重要的腫瘤標志物。其相關(guān)分子組成了HCG分子家族［2］。

業(yè)已證實［3］：正常妊娠或患GTD時，血液和尿中可出現(xiàn)多種形式的HCG及其降解代謝產(chǎn)物，合體滋養(yǎng)細胞可直接分泌非缺刻HCG（整分子HCG）、非缺刻游離βHCG（F-βHCG）和大分子游離α亞單位。整分子HCG分泌后被與滋養(yǎng)細胞相關(guān)性巨噬細胞分泌的缺刻酶分解成缺刻HCG（nicked HCG，HCGn，指在P47與P48之間缺少肽鍵）由于HCGn不穩(wěn)定，很快就被分解成為缺刻游離βHCG和游離α亞單位。缺刻游離βHCG最終在腎臟被代謝為核心片段（HCGβcf）。另外，非缺刻游離β還可以由滋養(yǎng)細胞緩慢分泌或由非缺刻HCG代謝而來。在妊娠及GTD患者的血清中除了HCGβcf的濃度極低外，其他各種分子類型的HCG在血中都有一定濃度。正常妊娠時血F-βHCG的水平很低，約占HCG濃度的0.5%~0.9%，患GTD時，由于非缺刻HCG的降解增強會導致F-βHCG的比例異常升高，據(jù)報道其水平較正常妊娠時增加4～100倍。因此，當血中測到高濃度F-βHCG時則高度提示有滋養(yǎng)細胞疾病的存在。此外，F(xiàn)-βHCG還可用于葡萄胎、侵蝕性葡萄胎和絨癌的鑒別。研究表明，F(xiàn)-βHCG/總HCG的比值與GTD的類型有強相關(guān)性，主要與滋養(yǎng)細胞分化有關(guān)，其比值在葡萄胎最低，在絨癌最高。有研究證實［4］：在15個包括絨癌的腫瘤細胞系體外培養(yǎng)液中檢測到核心片段（HCGβcf）證明其可直接由腫瘤細胞產(chǎn)生。在葡萄胎清宮術(shù)后監(jiān)測患者血中HCGβcf的濃度能夠早期預測惡性滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)生。

高糖基化HCG是HCG的一個相關(guān)分子，由未分化或低分化的細胞滋養(yǎng)層細胞分泌產(chǎn)生。與規(guī)則HCG相比，高糖基化HCG亞基上修飾的糖基比例顯著增多，糖基分化質(zhì)量更大，結(jié)構(gòu)更為復雜。在妊娠初期、妊娠滋養(yǎng)細胞疾病中，細胞滋養(yǎng)層細胞是主要的滋養(yǎng)層細胞，相應(yīng)的高糖基化HCG水平分泌增多，揭示高糖基化HCG水平與早期妊娠的發(fā)展、滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。高糖基化HCG具有特殊的侵襲性，在異位妊娠、Down綜合征、先兆子癇中也有異常分泌。

國內(nèi)外關(guān)于HCG的測定方法很多，近年來主要為免疫測定方法，包括放射免疫測定法、免疫放射測定法和酶聯(lián)免疫測定法。隨著實驗醫(yī)學的進步，自動化和超速梯度離心法等技術(shù)的發(fā)展普及，用單克隆抗體進行免疫熒光標記的分光光度測定法已逐漸得到普及。這不僅使測定方法的靈敏度有了大幅度的提高，而且也大大提高了檢測的特異性。目前的技術(shù)已可以測定HCG的不同亞單位。晚近研究發(fā)現(xiàn)：高糖化HCG（hyper-glycosylated HCG）在GTT患者中含量極高［5］，它是絨癌細胞分泌的主要相關(guān)分子，其分子含有兩個O鍵連接的寡糖側(cè)鏈及1個大的N鍵連接的寡糖側(cè)鏈，故又被稱為侵蝕性滋養(yǎng)細胞抗原（invasive trophoblast antigen，ITA）其對GTT的診斷具有獨特的價值。另外，在唐氏妊娠（Down pregnancy）時，ITA的含量也有所增高，而正常妊娠時其血清含量則很低。因此，ITA可作為鑒別正常與異常妊娠的重要指標，尤其對GTD的診斷具有獨特的參考價值［6］。

2 端粒酶與GTD

端粒是位于染色體末端的一段富含C的重復DNA序列，它在維持染色體穩(wěn)定、調(diào)節(jié)細胞衰老和死亡中期重要的作用。正常情況下人類細胞中測不到端粒酶（telomerase）的活性。在妊娠滋養(yǎng)細胞增殖和生長過程中，具有不同程度的端粒酶活性表達，研究證實在滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中端粒酶起到重要的作用［7］。Amezcua等［8］系統(tǒng)研究了端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）的表達與持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病患者中均可測出端粒酶活性及hTERT的表達，而在非持續(xù)性的葡萄胎患者中，hTERT表達率僅為54%。hTERT的表達與持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病明顯相關(guān)。此外，葡萄胎患者在清宮術(shù)后，如果葡萄胎組織不表達hTERT，則該患者100%不會發(fā)展成為持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病。結(jié)果說明，檢測葡萄胎患者葡萄胎組織中hTERT的表達，在判定患者能否在清宮術(shù)后自發(fā)性消退方面有潛在的臨床價值。研究表明［9］：在侵蝕性葡萄胎及絨癌組織中端粒酶的活性顯著高于正常絨毛及葡萄胎組織從而被認為是葡萄胎早期診斷的重要生物學參數(shù)。

3 金屬蛋白酶及其抑制物與GTD

金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）及其抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）對腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移起到重要的作用［10］。在滋養(yǎng)細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榍治g性葡萄胎，進而轉(zhuǎn)變?yōu)榻q癌的過程中，必須多次溶解血管內(nèi)皮基膜，MMP能降解基膜的IV型膠原，促進惡變及轉(zhuǎn)移的發(fā)生。正常情況下MMP以酶原形式與TIMP結(jié)合，TIMP活性受到抑制，故MMP的過度表達可作為預測葡萄胎惡變及早期診斷的重要指標之一。Vegh研究發(fā)現(xiàn)：與正常胎盤及葡萄胎妊娠相比，絨癌細胞MMP-1及MMP-2表達明顯增強，而TIMP的表達明顯減弱。李志英等用反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)檢測到22例正常早孕絨毛及37例葡萄胎組織中MMP-9、MMP-2、TIMP-1 mRNA的表達量，結(jié)果顯示：MMP-9/TIMP-1比值在發(fā)生惡變的葡萄胎組織中明顯高于未發(fā)生惡變的葡萄胎組織，認為MMP-9、TIMP-1表達量的比值可作為葡萄胎惡變的一項監(jiān)測指標［11］。

4 GTD的分子生物學研究進展

隨著對人類疾病病因和發(fā)病機制研究的不斷深入，學者們越來越認識到絕大多數(shù)疾病，甚至所有疾病的發(fā)生發(fā)展都與患者的遺傳背景或其改變有關(guān)，只有從基因水平去研究疾病，才能找到致病的根本原因，也才能對疾病進行最有效的防治。分子生物學技術(shù)的迅速發(fā)展，為GTD的研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。

4.1 葡萄胎的DNA檢測技術(shù) PCR、流式細胞術(shù)、DNA指紋圖，Southern blot Northern blot、FISH等新興分子生物學技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用，使GTD的研究已由細胞水平深入到分子水平［12］。遺傳學研究證實［13］：葡萄胎作為一種病理生殖現(xiàn)象在遺傳構(gòu)成上有不同于其他腫瘤的特點;完全性葡萄胎（CHM）其染色體DNA完全來自于父源而無母源成分，是由于卵子發(fā)育異常所導致的染色體丟失或失活所形成的“空卵”與一個正常（23X）受精后，核內(nèi)DNA復制加倍而成，或是染色體正常卵與雙受精所形成的;前者稱為純合子（homozygte）葡萄胎，染色體核型為46，XX;后者稱為雜合子（heterozygote）葡萄胎，染色體核型為46XY或46，XX；有學者認為：雜合子葡萄胎易發(fā)展為持續(xù)性葡萄胎或發(fā)生惡變［14］，另一類葡萄胎即部分性葡萄胎（PHM）則含有父母雙方的DNA成分，其中父源DNA為母源的2倍，認為是由于染色體正常的卵子與雙受精所致，為三倍體，大多數(shù)核型為69，XXY或69，XXX。鼠配子移植試驗成功地揭示了葡萄胎發(fā)生的機制［15］：將父源或母源早期生殖細胞核移植至不含卵原核的卵細胞內(nèi)，當受精卵染色體全部來源于母方時，胚鼠可發(fā)育成25個中胚葉節(jié)階段，但無滋養(yǎng)細胞生長。而當受精卵染色體全部來源于父方時，其滋養(yǎng)細胞增生活躍。研究證實：父源性基因成分對控制滋養(yǎng)細胞增生是十分重要的，完全性葡萄胎與部分性葡萄胎均可表現(xiàn)為過多的父源性染色體，以致促使滋養(yǎng)細胞的超常增生。

20世紀90年代后期，更為精細的第二代微衛(wèi)星DNA分析技術(shù)問世，該技術(shù)可對微衛(wèi)星DNA序列進行檢測、分析。能夠迅速、準確地判定葡萄胎的來源［16］，短串聯(lián)重復序列（short tandom repeat，STR）亦稱微衛(wèi)星DNA（microsatellite DNA），其廣泛分布于人類整個基因組中，約占10%左右。其基本構(gòu)成單位-核心序列1～6bp，呈串聯(lián)重復排列而成。按核心序列堿基數(shù)不同可分別稱為單、二、三、四、五、六-核苷酸。其中以（CA/GT）n簡稱（CA）n重復序列最多，平均每6~60bp的DNA就存在一個（CA）n，重復次數(shù)約15～16次。這類基因順序多位于基因非編碼區(qū)以及染色體的近端粒區(qū)，其高度多態(tài)性主要來源于串聯(lián)重復的數(shù)目不同。與其他DNA多態(tài)標記一樣，微衛(wèi)星DNA也呈孟德爾共顯性方式遺傳。

迄今，此類技術(shù)已廣泛應(yīng)用于腫瘤分子遺傳學研究領(lǐng)域，有學者報道［17］應(yīng)用PCR-微衛(wèi)星多態(tài)分析方法鑒定葡萄胎DNA的來源，探討其遺傳構(gòu)成及其與GTD發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系。

4.2 基因芯片技術(shù) 基因芯片（gene chip）又稱DNA芯片或cDNA微陣列（cDNA microarry）技術(shù)，它是一項劃時代意義的生物技術(shù)，它綜合了分子生物學、免疫學、生物物理化學、微電子技術(shù)等學科的最新技術(shù)，具有對生物分子快速處理的能力。其具備了信息量大、處理速度快、所需樣本量小、污染少等優(yōu)點。迄今，此項技術(shù)已在婦科腫瘤的研究中得到應(yīng)用［18］。

國內(nèi)學者［19］應(yīng)用基因芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)復制因子C（replication factor C，RFC）在葡萄胎組織和絨癌中表達水平顯著高于正常胎盤組織和絨毛細胞。結(jié)合免疫組化SP法檢測正常絨毛、葡萄胎、侵蝕性葡萄胎和絨癌組織中RFC2和PCNA（增殖細胞核抗原）蛋白的表達情況結(jié)果：葡萄胎、侵蝕性葡萄胎和絨癌組織中RFC2和PCNA蛋白表達水平顯著高于正常絨毛，葡萄胎、侵蝕性葡萄胎和絨癌組織中RFC2的表達水平差異無顯著性。PCNA與RFC2的表達呈正相關(guān)，RFC和PCNA的過度表達可能與滋養(yǎng)細胞腫瘤的生物學行為有關(guān)。

5 GTD與分子免疫學研究

人體的免疫系統(tǒng)是由中樞淋巴器官、外周淋巴器官、免疫細胞和免疫分子組成。免疫應(yīng)答過程依賴于免疫系統(tǒng)中細胞間的相互作用。其包括細胞間直接接觸和通過釋放細胞因子或其他介質(zhì)的相互作用。

T淋巴細胞亞群中的CD3+代表全部T淋巴細胞;CD4+則代表輔T細胞亞群（Ts），它能誘導B細胞產(chǎn)生抗體、協(xié)助細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell，CTL）和巨噬細胞發(fā)揮免疫功能;CD8+代表細胞毒性T細胞和抑制性T細胞（Th），在機體抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要的作用。CD4+/CD8+比值在一定程度上可以間接反映機體細胞免疫的狀態(tài)［20］。近年來免疫與滋養(yǎng)細胞腫瘤的關(guān)系已受到人們的關(guān)注。

滋養(yǎng)細胞能分泌多種細胞因子，分子水平的研究結(jié)果表明：滋養(yǎng)細胞具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用［21］。

細胞因子（cytokine，CK）泛指由任何細胞（包括腫瘤細胞）產(chǎn)生和分泌的能調(diào)節(jié)細胞生長分化，調(diào)節(jié)免疫功能的小分子多肽的統(tǒng)稱。細胞因子基因可通過激活免疫細胞、誘導細胞因子，以調(diào)節(jié)增強機體固有的免疫功能和抗病能力，并具有一定程度的直接抑制腫瘤的效應(yīng)。在妊娠情況下，胎盤滋養(yǎng)細胞可分泌多種細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、VEGF、EGFR等。

綜上所述，經(jīng)過學者們多年的不懈努力。GTD的研究已取得了可喜的進展，腫瘤標志物在GTD的發(fā)生發(fā)展、診斷、治療與隨訪監(jiān)測中占有十分重要的地位。這些標志物有選擇性地聯(lián)合檢測并結(jié)合臨床、病理、影像學檢查，可幫助臨床醫(yī)師提高對滋養(yǎng)細胞腫瘤診斷的準確性與正確選擇合理治療方案，從而進一步提高滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療效果。

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篇2

[關(guān)鍵詞] 葡萄胎；瘦素；妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤；惡變

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674—4721（2012）09（a）—0111—02

葡萄胎是一種來源于胎盤滋養(yǎng)細胞的良性疾病，但具有生長活躍及潛在惡變的特點，能惡變?yōu)榍治g性葡萄胎和絨毛膜癌。目前普遍認為不應(yīng)將預防性化療作為常規(guī)應(yīng)用于所有葡萄胎患者，而只對有惡變傾向者給予預防性化療。因此，需要一種理想的指標來預測葡萄胎的惡變。近年研究發(fā)現(xiàn)，瘦素（LEP）除了刺激下丘腦飽食中樞調(diào)控動物的攝食行為和脂肪代謝外，還具有促進細胞增殖分化，增加細胞的侵襲性，促進血管形成，調(diào)節(jié)機體免疫和強大的生殖調(diào)節(jié)功能，有可能在某種因素影響下刺激滋養(yǎng)細胞過度增生和異常分化，介導血管生成等作用，并參與滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)生發(fā)展。本研究探討葡萄胎惡變相關(guān)因素及檢測LEP在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病中表達情況，探討其在預測葡萄胎惡變中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2000年6月～2011年6月本院收治妊娠滋養(yǎng)細胞疾病患者170例，發(fā)病年齡22～46歲。其中，葡萄胎125例（包括部分性葡萄胎32例，完全性葡萄胎93例），侵蝕性葡萄胎30例，絨毛膜癌15例。對葡萄胎患者進行1～2年隨訪，惡變7例。另選取正常早孕（

1.2 試劑

兔抗人瘦素多克隆抗體 Leptin（BS—0108R）SP 試劑盒、DAB 顯色試劑盒、封閉用正常兔血清均購于北京博奧森生物有限公司。

1.3 方法

對170例妊娠滋養(yǎng)細胞疾病組織蠟塊切片采用免疫組織化學方法（SP法）檢測，觀察LEP的表達情況，實驗操作步驟按試劑盒說明書進行。并分析7例發(fā)生惡變的葡萄胎患者的發(fā)病年齡、子宮大小、卵巢黃素囊腫、血β—人絨毛膜促性腺激素（hCG）等因素。

1.4 結(jié)果判定

LEP蛋白均為胞漿內(nèi)充滿棕黃色顆粒，判斷陽性采用半定量標準，以雙盲法進行評分。每張切片隨機觀察 10 個有代表意義的高倍視野，每個視野計數(shù) 100 個細胞中的陽性細胞數(shù)，取平均值作為結(jié)果。表達陰性和陽性根據(jù)細胞染色強度和染色細胞所占面積，即兩者積分之和來判斷。染色強度分為：不染色為 0，輕度染色為 1，中度染色為 2，強度染色為 3。染色面積分為：無細胞染色為 0，< 25%細胞染色為1，25%～50%細胞染色為2，> 50%細胞染色為 3。二者積分之和為 0～2為表達陰性，兩者積分之和 > 2為陽性。

1.5 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計分析，等級資料用秩和檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

LEP在正常早孕絨毛、部分性葡萄胎、完全性葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌組織中均有表達，但隨著滋養(yǎng)細胞惡性程度的增加，其染色陽性的細胞數(shù)量及表達強度（+～+++）均增加，并且其陽性部位有從滋養(yǎng)細胞層逐步轉(zhuǎn)移至合體滋養(yǎng)層的現(xiàn)象，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=23.49，P < 0.05）。見表1、2。

7例發(fā)生惡變的葡萄胎患者中，年齡40歲4例（57.14%）。β—hCG持續(xù)陽性5例（71.43%），持續(xù)時間超過14周；β—hCG轉(zhuǎn)陰后又復發(fā)陽性2例（28.57%）。子宮明顯大于停經(jīng)月份5例（71.43%）。發(fā)生卵巢黃素囊腫6例（85.71%）。病理結(jié)果顯示，滋養(yǎng)細胞過度增生5例（71.43%）。

3 討論

滋養(yǎng)細胞是人體極為奇特的細胞，類似于腫瘤細胞，有增殖、分化、侵襲的特點。妊娠滋養(yǎng)細胞疾病，包括葡萄胎及妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（GTT）。GTT包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌及胎盤附著部位滋養(yǎng)細胞腫瘤。形成腫瘤的滋養(yǎng)細胞與正常妊娠的滋養(yǎng)細胞在形態(tài)和功能上極為相似。

瘦素（Leptin）是由肥胖基因（ob）編碼的調(diào)節(jié)能量代謝的分泌型蛋白質(zhì)，由 167個氨基酸殘基組成，原來認為主要由白色脂肪組織合成分泌，但隨后發(fā)現(xiàn)下丘腦、垂體、胃黏膜、骨骼肌、合體滋養(yǎng)細胞、乳腺上皮也可以分泌瘦素，瘦素可以通過內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌的方式作用于多種組織上的特異性受體而發(fā)揮作用。瘦素除了刺激下丘腦飽食中樞調(diào)控動物的攝食行為和脂肪代謝外，還具有促進細胞增殖分化，增加細胞的侵襲性，促進血管形成，調(diào)節(jié)機體免疫和強大的生殖調(diào)節(jié)功能[1—2]，Sierra—Honigmann MR等[3]報道了 Leptin在體外可促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和分化，刺激毛細血管芽的形成，在體內(nèi)可誘導新生血管的形成，證明 Leptin有促進血管生成的作用，以上幾點是腫瘤發(fā)生發(fā)展的必備條件。本免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，人早孕絨毛組主要在細胞滋養(yǎng)細胞有瘦素表達，隨著滋養(yǎng)細胞惡性程度的增加，其陽性部位有從滋養(yǎng)細胞層逐步轉(zhuǎn)移至合體滋養(yǎng)層的現(xiàn)象，提示合體滋養(yǎng)細胞可以產(chǎn)生和分泌瘦素，并與血hCG值存在顯著正相關(guān)性（r = 0.342，P < 0.05），這與 Senaris R[4]的研究一致。根據(jù)當代研究，葡萄胎組，侵蝕性葡萄胎組和絨毛膜癌可能是一種疾病的不同發(fā)展階段，即良性葡萄胎惡變?yōu)榍治g性葡萄胎，而進一步發(fā)展為絨毛膜癌[5—6]。本實驗發(fā)現(xiàn)，瘦素在早孕組、葡萄胎組、侵蝕性葡萄胎組和絨毛膜癌組滋養(yǎng)細胞的表達依次增強，提示這些來源于 GTDs的合體滋養(yǎng)層細胞也能夠分泌瘦素，且滋養(yǎng)細胞的惡性生物學行為與瘦素的表達強度之間存在著一定的相關(guān)性。本實驗有望為滋養(yǎng)細胞疾病的靶向治療提供新的思路。

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篇3

[關(guān)鍵詞]圍絕經(jīng)期妊娠;滋養(yǎng)細胞;腫瘤;臨床分析

[中圖分類號]R737.3

[文獻標識碼]B

[文章編號]1006-1959(2009)11-0116-01

1 病例介紹

例,49歲,孕2產(chǎn)1,月經(jīng)規(guī)律,因停經(jīng)77d,門診B超提示妊娠滋養(yǎng)細胞疾病可能,故收住院。既往口服避孕藥避孕20年,查體:子宮增大如孕60d,表面光滑,活動好,無壓痛。尿HCG陽性,血HCG>20萬u/l,B超提示宮腔內(nèi)充滿大小不等的蜂窩狀回聲,胸片未見異常。行清宮術(shù),病理報告為葡萄胎,滋養(yǎng)細胞中度增生。一周后血HCG下降為4000u/l,B超提示子宮、附件未見異?；芈?。兩周后復查血HCG值2萬u/l,胸片正常,盆腔B超示:子宮前壁有直徑2cm混合回聲區(qū)。二次清宮術(shù)中未刮出組織物,診斷侵蝕性葡萄胎?；颊咭蟊Ａ糇訉m,故行5-氟尿嘧啶單藥化療三個療程,定期隨訪至今。目前血HCG4.5u/l,胸片及盆腔B超均未見異常。

2 討論

圍絕經(jīng)期GTD十分少見,國內(nèi)也僅為個案報道,因病例少見,其發(fā)生率難以統(tǒng)計。圍絕經(jīng)期婦女卵巢有不同程度退行性變,40歲以上婦女妊娠發(fā)生葡萄胎危險性增加,其惡變率可達37%,50歲以上婦女妊娠發(fā)生葡萄胎的危險性是20～35歲患者200倍,其惡變率可達56%[1]。當患者出現(xiàn)月經(jīng)周期延長或不規(guī)則時,除進行陰道盆腔檢查及B型超聲波檢查外,要重視血、尿HCG測定,以減少誤診漏診,防止引起不良后果。清宮時為防止手術(shù)的各種并發(fā)癥,應(yīng)在配血及開放靜脈通道的條件下進行手術(shù)。對有高危因素的葡萄胎患者進行預防性化療可明顯降低惡變率,改善預后。

篇4

馮海琪(主持人，主治醫(yī)師，婦科主任)：今天我們討論1例葡萄胎后一個月轉(zhuǎn)為絨癌III期的病例，通過病例的回顧性分析，加強滋養(yǎng)細胞疾病的診斷、鑒別診斷及治療方案的選擇原則，審視在該患者診斷和治療過程中存在的不足，總結(jié)經(jīng)驗教訓，以提高我們對滋養(yǎng)細胞疾病的診治水平。首先請住院醫(yī)生匯報病例。

盧朝霞(住院醫(yī)師)：患者36歲，因“停經(jīng)15周，陰道少許流血3 d?！庇?010年1月7日入院?；颊吣┐卧陆?jīng)2009年9月24日，停經(jīng)1+月時間有少許陰道流血，無下腹痛，停經(jīng)后有惡心，無嘔吐，未行診治。1月4日無誘因下出現(xiàn)少許陰道流血，無下腹痛，而來我院門診，查B超示：考慮葡萄胎超聲改變，雙附件未見明顯異常?；颊咴?產(chǎn)3，末次妊娠2008年6月，系人工流產(chǎn)。入院后婦檢：外陰已婚已產(chǎn)式，陰道通暢，宮頸肥大，I度糜爛，無接觸性出血，未見明顯著色，子宮前位，如孕4個月，無壓痛，雙附件未及明顯包塊，無壓痛。宮高14 cm，未聞及胎心音。查血HCG：≥200000 miu/ml，三大常規(guī)、凝血四項：均正常。心電圖示：正常心電圖。胸片：兩肺紋理稍增多。入院后于1月9日在輸液情況下行第一次刮宮術(shù)，術(shù)后病理檢查示：水泡狀胎塊(滋養(yǎng)細胞輕-中度增生)。術(shù)后予抗炎、促子宮復舊治療。1月11日B超示：宮內(nèi)光團待查：殘留物？積血？(33*23 mm)，雙附件未見明顯異常。于1月13日復查血HCG：25979.41 miu/ml，于1月15日行第二次刮宮術(shù)，術(shù)后病檢示：血凝塊纖維素樣壞死，蛻膜組織及滋養(yǎng)細胞輕-中度增生。于1月16日自動出院。1月28日門診復查血HCG：981.62 miu/ml。于2月12日門診復查B超示：宮內(nèi)光團(32*21 mm)，行第三次刮宮術(shù)，術(shù)后病檢示：纖維素樣壞死，退變的滋養(yǎng)細胞及分泌期宮內(nèi)膜。胸片示：雙肺紋理增多，兩下肺斑點狀高密度影。2月16日起無誘因下出現(xiàn)干咳，無發(fā)熱及胸悶等不適。2月20日復查血HCG：1137.76 miu/ml。2月23日門診CT示：雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移。于2月23日第二次入我科。本次討論的目的為明確患者的診斷及下一步的治療及預后估計。

陽清香(主治醫(yī)師)：滋養(yǎng)細胞疾病(GTD)是一組來源于胎盤滋養(yǎng)細胞的疾病，根據(jù)組織學將其分為葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌(簡稱絨癌)和胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤1。妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(GTN)與妊娠有關(guān)，是指胚胎的滋養(yǎng)細胞發(fā)生惡性病而形成的腫瘤(包括侵蝕性葡萄胎、絨癌、胎盤部位滋養(yǎng)腫瘤)，多見于生育期婦女，少數(shù)發(fā)生于絕經(jīng)后。一般繼發(fā)于葡萄胎(60%)，也于發(fā)生于流產(chǎn)(30%)或足月分娩后(10%)或異位妊娠。但也有極少數(shù)滋養(yǎng)細胞腫瘤來源于卵巢或，稱為非妊娠性絨癌。妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤臨床診斷主要依靠在葡萄胎清除后或妊娠后的人絨毛膜促性腺激素(HCG)升高或持續(xù)不降及影象學檢查的轉(zhuǎn)移病灶，組織學僅為診斷侵蝕性葡萄胎或絨癌的客觀證據(jù)2。患者入院時血HCG：≥200000 miu/ml，系高危人群，第一次出院時血HCG：25979.41 miu/ml，出院后隨診3次血HCG均下降不明顯，第四次復查血HCG不降反升高達10%，結(jié)合患者干咳及CT結(jié)果，考慮絨癌III期的診斷成立。絨癌血行轉(zhuǎn)移多見，肺轉(zhuǎn)移為主，但如此短期內(nèi)葡萄胎轉(zhuǎn)為絨癌的病例實屬罕見，仍考慮為絨癌而非侵蝕性葡萄胎。治療上可行化療6~8個療程，化療藥物可選擇MTX+更生霉素+CTX方案(5 d一療程)，必要時鞏固化療一至兩個療程。

江曉麗副主任醫(yī)師：侵蝕性葡萄胎只發(fā)生于葡萄胎后，而絨癌除繼發(fā)于葡萄胎外，還可發(fā)生于足月產(chǎn)后、流產(chǎn)后(包括宮外孕、自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn))。當葡萄胎排空后出現(xiàn)陰道出血或轉(zhuǎn)移部位的相應(yīng)癥狀和體征，同時伴有HCG升高時，可以是侵蝕性葡萄胎，也可能是絨癌。鑒別點有：一、兩者在距葡萄胎排空的時間上有差別；二、組織學檢查，凡在鏡下可找到絨毛結(jié)構(gòu)者為侵蝕性葡萄胎，若只見大量滋養(yǎng)細胞，看不到絨毛結(jié)構(gòu)，即為絨癌3。此患者第一次出院后一直門診隨診血HCG情況，并于2月12日行第三次刮宮，術(shù)后病理提示為退變的滋養(yǎng)細胞，結(jié)合出院后4次血HCG呈平臺狀態(tài)，妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤診斷明確，加上CT結(jié)果，絨癌III期診斷成立，但如此短期內(nèi)葡萄胎轉(zhuǎn)為絨癌的病例實屬罕見?？山ㄗh患者轉(zhuǎn)到上級醫(yī)院治療。

馮海琪(主治醫(yī)師，婦科主任)：妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌和胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤,并以前兩者多見。在化療藥物用于臨床治療前,患者的死亡率極高,尤以絨毛膜癌為甚,凡有轉(zhuǎn)移者幾乎全部在短期內(nèi)死亡,死亡率高達90%左右,是嚴重威脅婦女生命的婦科惡性腫瘤之一［4］。絨癌的解剖學期分為I期：病變局限于子宮；II期：病變擴散，但仍局限于生殖器官(附件、陰道、闊韌帶)；III期：病變轉(zhuǎn)移至肺，有或無生殖系統(tǒng)病變；IV期：所有其他轉(zhuǎn)移。絨癌的分期是了解病情發(fā)展、制定治療方案與評價療效的重要依據(jù)。該患者第一次入院時血HCG：≥200000 miu/ml，不排除第一次入院時已合并是絨癌的可能，故出院隨診極其重要，此患者病情發(fā)展極快，絨癌III期診斷明確?；熓侵饕委煼椒?，目前國內(nèi)常用的一線化療藥物有MTX(甲氨蝶呤)、放線菌素-D、KSM(更生霉素)、5-FU、CTX(環(huán)磷酰胺)、VCR(長春新堿)、VP-16(依托泊苷)等。絨癌III期聯(lián)合化療的方案繁多，國內(nèi)應(yīng)用較為普遍的方案主要有二聯(lián)方案(如5-FU+KSM)、三聯(lián)方案(如5-FU+KSM+MTX)及EMA-Co方案，BEP方案(博來霉素或平陽霉素十足葉乙甙+順鉑或卡鉑)等。

容玉凝(副主任醫(yī)師，原婦產(chǎn)科主任)：葡萄胎的高危因素有：①血HCG：≥100000 miu/ml；②子宮明顯大于相應(yīng)孕周；③卵巢黃素化囊腫直徑≥6 cm3。該患者系高危人群，目前的診斷是絨癌III期相對準確，該患者距末次妊娠1+年，第一次入院時血HCG：≥200000 miu/ml，術(shù)后第一病理檢查結(jié)果提示：水泡狀胎塊(滋養(yǎng)細胞輕-中度增生)。第一次出院時血HCG：25979.41 miu/ml，可行預防性化療(MTX或5-FU)一個療程?，F(xiàn)患者已有遠處轉(zhuǎn)移，系III期，必須行聯(lián)合化療。需強調(diào)的是化療的個體化原則，除全面了解其疾病的期別、轉(zhuǎn)移部位、高危因素、并發(fā)癥、生理狀況外，還應(yīng)充分考慮患者的經(jīng)濟、心理等因素。該患者臨床III期，可選擇5-FU+KSM聯(lián)合化療或BEP方案，但要注意化療的毒副作用，如MTX可致口腔炎、偽膜性腸炎、血便等，5-FU可致胃腸反應(yīng)、骨髓抑制等。BEP方案原為治療卵巢惡性生殖細胞腫瘤(包括卵巢原發(fā)性絨癌)的一線方案，在治療妊娠惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤療效尚不太清楚，據(jù)報導對其他藥物耐藥或復發(fā)病例可獲得滿意的療效，化療不良反應(yīng)輕，患者易接受［5］。另外,可行ER檢測，ER表達與GTD惡性程度相關(guān),提示對ER的監(jiān)測有助于判斷療效及預后,且為GTD的激素治療提供了可行性的理論依據(jù)［6］。臨床醫(yī)生要掌握滋養(yǎng)細胞腫瘤的高危因素，真正減少漏診、漏檢率，為患者的健康保駕護航。

馮海琪(主治醫(yī)師，婦科主任)：通過對本病例的討論，使我們對滋養(yǎng)細胞疾病的診斷、鑒別診斷、分期與預后評估、治療等多方面有了更深入地了解。絨癌是人類最早得以治愈并且可保留器官功能的惡性腫瘤之一。早期診斷和及時化療是治療成功的關(guān)鍵，臨床上我們見到的絨癌絕大多數(shù)是發(fā)生在葡萄胎刮宮后，通過這個病例分析，對葡萄胎后短期內(nèi)惡化為絨癌應(yīng)引起充分的重視，門診一定要定期隨診，無隨診條件的可行一次預防性化療。此患者的診斷：絨癌III期。治療上行聯(lián)合化療，方案為MTX+KSM+5-FU或BEP。

參 考 文 獻

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［4］ 趙峻,向陽.實用婦產(chǎn)科雜志,2008,24(09).

篇5

【摘要】 目的 探討葡萄胎中Mel-CAM與滋養(yǎng)細胞黏附、浸潤之間的關(guān)系以及Mel-CAM標記中間型滋養(yǎng)細胞(IT)的增殖情況。方法 采用雙重免疫組化法，檢測Mel-CAM標記IT的Ki-67表達情況。結(jié)果 葡萄胎中Mel-CAM表達較正常絨毛明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義(P

【關(guān)鍵詞】 黑素瘤細胞黏附分子；中間型滋養(yǎng)細胞；Ki-67；葡萄胎

ABSTRACT: Objective To explore the relationship between Mel-CAM and adherence and invasion of trophoblastic cells and proliferation of Mel-CAM defined intermediate trophoblast. Methods Double immunohistochemical staining technique was used to detect the expression of Ki-67 in Mel-CAM defined intermediate trophoblast in human villi during the first trimester and hydatidiform mole. Results In this study there was a significantly stronger expression of Mel-CAM in hydatidiform mole than that in first-trimester villi (P

KEY WORDS: melanoma cell adhesion molecule; intermediate trophoblast; Ki-67; hydatidiform mole

中間型滋養(yǎng)細胞(intermediate trophoblast， IT)是正常胎盤和妊娠滋養(yǎng)細胞疾病(gestational trophoblastic disease， GTD)中一類特殊的滋養(yǎng)細胞類型。隨著研究的深入，逐漸認識到IT是一類獨立的細胞類型，有自身特殊的免疫組織化學和生物學特征，并且IT的獨立增生可以形成胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor， PSTT)、超常胎盤部位(exaggerated placental site， EPS)、胎盤部位結(jié)節(jié)(placental site nodule， PSN)和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor， ETT)等多種良、惡性疾病。但是，由于IT的細胞形態(tài)學特征介于合體滋養(yǎng)細胞(syncytiotrophoblast， ST)和細胞滋養(yǎng)細胞(cytotrophoblast， CT)之間，給研究工作帶來了極大的困難。隨著IT的特異性標記物Mel-CAM的發(fā)現(xiàn)，使得IT的研究跨入了一個新的階段。因此，本研究中利用Mel-CAM標記IT，研究其在正常絨毛和葡萄胎中的增殖情況，以期對IT與疾病的關(guān)系有更進一步的了解。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇1995年1月至2000年12月間西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院的葡萄胎(hydatidiform mole， HM)組織標本30例作為研究組，患者年齡22-50歲，平均32歲。選擇2000年門診正常早期妊娠(6-12周)人流術(shù)后絨毛組織標本20例作為對照組。

1.2 主要試劑

鼠抗人Mel-CAM及Ki-67單克隆抗體均為北京中山金橋生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品。

1.3 標本的制備及免疫組化染色

取上述葡萄胎患者首次清宮組織標本及正常早期妊娠絨毛組織標本，多聚甲醛固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，切片厚5 μm。用雙重免疫組化的方法先進行Ki-67的染色，DAB顯色；然后做Mel-CAM染色，AEC顯色。陰性對照：用相鄰切片對照染色，以PBS代替第一抗體作為陰性對照。陽性對照：用已知陽性絨癌組織切片做Me l-CAM的陽性對照，乳腺癌組織切片做Ki-67的陽性對照。

1.4 結(jié)果判斷

①Mel-CAM標記IT的比例。每張切片觀察10個高倍視野(×400)，每個高倍視野計數(shù)100個滋養(yǎng)細胞，計算其中Mel-CAM陽性染色細胞所占的比例。陽性細胞數(shù)75%為強陽性()。②Ki-67標記指數(shù)。每張切片觀察10個高倍視野(×400)，每個高倍視野計數(shù)100個中間型滋養(yǎng)細胞，計算其中Ki-67陽性核的IT的百分比。

1.5 統(tǒng)計學方法

所有資料采用SPSS13.0軟件分析。資料為等級計數(shù)資料，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，雙側(cè)P

2 結(jié)果

2.1 Mel-CAM的表達

Mel-CAM表達僅見于IT，表現(xiàn)為均勻一致的線性染色包繞于整個IT表面。ST和CT無表達，蛻膜、內(nèi)膜腺體和基質(zhì)炎癥細胞對Mel-CAM均為陰性表達。IT的Mel-CAM染色不僅表達在單核IT中，多核IT表面也可見表達，展示了一個IT變化的系列形態(tài)(圖1、圖2)。這可能顯示了從CT向ST轉(zhuǎn)變的一個中間階段。無論在正常絨毛還是葡萄胎組織中，所有的Mel-CAM陽性細胞的染色強度無明顯差異。

在正常絨毛表面未見Mel-CAM表達，滋養(yǎng)細胞柱和浸潤蛻膜的部分絨毛外IT中可見染色。這種染色模式在一定程度上反映了細胞滋養(yǎng)細胞在絨毛表面和絨毛外的不同分化途徑，以及不同類型滋養(yǎng)細胞的生物學特點。

在葡萄胎組織的Mel-CAM陽性染色不僅出現(xiàn)在絨毛外IT，絨毛表面也有滋養(yǎng)細胞的表達(圖1-圖4)。葡萄胎組織中Mel-CAM染色的陽性細胞比例較正常絨毛組織染色明顯增加，二者間差異有統(tǒng)計學意義(P

2.2 Ki-67的表達

Ki-67蛋白著色部位在細胞核中，為棕黃色顆粒狀，顆粒顏色深淺不一，大小各異。CT、IT及蛻膜細胞和部分淋巴細胞的細胞核均可見陽性染色，以CT的表達為主，ST中無表達。在正常絨毛中，僅有絨毛內(nèi)層的部分CT 表達Ki-67，少數(shù)IT可見陽性染色，ST均為陰性。葡萄胎中絨毛內(nèi)層大多數(shù)CT均對Ki-67有陽性染色，部分浸潤的IT有著色，ST無表達(圖1-圖4)。

2.3 Mel-CAM標記IT的增殖

正常絨毛中，大部分Mel-CAM標記IT，包括多核IT，不顯示Ki-67染色；而葡萄胎中Mel-CAM標記IT的Ki-67染色明顯增加，絨毛表面和浸潤的IT中均有表達，Ki-67標記指數(shù)見表1。與正常絨毛相比，葡萄胎組織中Mel-CAM標記IT的Ki-67標記指數(shù)水平較高，二組間差異有統(tǒng)計學意義(P

3 討論

黑素瘤細胞黏附分子(melanoma cell adhesion molecule， Mel-CAM)又稱CD146或MUC18，是一種單鏈跨膜糖蛋白，屬免疫球蛋白超家族(immunoglobulins superfamily， IGSF)的成員。Mel-CAM位于細胞膜表面，包括五個特征性的免疫球蛋白(Ig)樣結(jié)構(gòu)域(V-V-C2-C2-C2)，一個跨膜區(qū)和一個細胞漿內(nèi)短尾，與許多細胞黏附分子(cell adhesion molecule， CAM)有同源性［1］。最早發(fā)現(xiàn)Mel-CAM在黑素瘤細胞上表達，參與細胞間及細胞-細胞外基質(zhì)間黏附，在正常組織細胞間的黏附和腫瘤細胞的黏附、浸潤和轉(zhuǎn)移中均起到重要的作用［2］。后來發(fā)現(xiàn)Mel-CAM是一個高敏感和特異的IT標記物，在絨毛滋養(yǎng)細胞柱和絨毛外中間型滋養(yǎng)細胞的所有亞型中表達，而在CT和ST中則無，為IT代表滋養(yǎng)細胞的一個獨特亞群的觀點提供了更進一步的證據(jù)［3］，并且在絨毛植入、胎盤形成和滋養(yǎng)細胞腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移中起到重要作用。因此，在正常胚胎種植和妊娠滋養(yǎng)細胞疾病中得到了廣泛的研究。通過我們的研究也發(fā)現(xiàn)，Mel-CAM表達僅限于正常絨毛和葡萄胎組織中的IT，故可作為一種標記物以區(qū)分起源于不同滋養(yǎng)細胞群的病變，如超常胎盤部位、胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤及絨癌等的鑒別診斷，為臨床病理學的工作提供了很大地便利條件。

本研究中，正常早孕絨毛組織的Mel-CAM僅表達于滋養(yǎng)細胞柱和浸潤蛻膜的絨毛外IT中，而絨毛表面的滋養(yǎng)細胞無表達。該結(jié)果與一些學者的研究相一致［4-5］。眾所周知，胚胎植入的過程主要是依賴滋養(yǎng)細胞柱及絨毛外滋養(yǎng)細胞對子宮蛻膜的侵襲浸潤完成的，說明Mel-CAM與滋養(yǎng)細胞的黏附浸潤有關(guān)。Shih等［6］認為子宮平滑肌細胞可能表達Mel-CAM受體，該受體與IT表面上的Mel-CAM蛋白相結(jié)合，從而參與了種植過程中滋養(yǎng)細胞在子宮內(nèi)膜和肌層內(nèi)的浸潤，而侵襲性較強的葡萄胎組織中Mel-CAM的表達較正常絨毛明顯增加，二者間差異有統(tǒng)計學意義(P

在正常絨毛和葡萄胎組織中，Mel-CAM的免疫染色特征相同，為IT表面均勻一致的線性染色，CT和ST均無表達。但是，二者在絨毛表面的表達模式不同。正常早孕絨毛中，Mel-CAM在絨毛表面無表達，僅見于滋養(yǎng)細胞柱和絨毛外滋養(yǎng)細胞中。這顯示了正常早孕絨毛中CT的兩個不同的分化方向：絨毛表面的CT直接融合為成熟的ST；而在滋養(yǎng)細胞柱上經(jīng)過了IT這個中間過渡階段。而葡萄胎中Mel-CAM的表達既可見于絨毛表面，也可見于浸潤的IT中。這說明在葡萄胎組織絨毛表面的CT分化失調(diào)，不僅可以直接分化為ST，也可經(jīng)過IT分化為ST，表現(xiàn)出雙重分化途徑。這種分化模式與葡萄胎的發(fā)病機制間有何關(guān)系還有待于進一步的研究。

Ki-67是目前國際上研究非常多的一個細胞增殖標記物。Ki-67蛋白被認為普遍存在于細胞核中，與增生密切相關(guān)，可在除G0期外的所有細胞周期中表達，具有許多細胞周期調(diào)節(jié)蛋白的特征。有學者認為它涉及了細胞周期的檢查點控制機制［7］。現(xiàn)在Ki-67已經(jīng)被廣泛用于檢測腫瘤組織中細胞的增生情況，在乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤等多種腫瘤中的表達顯著增高，被認為是一個非常有價值的增殖標記物。正常早孕絨毛組織中Ki-67主要在CT中表達，而ST中則無陽性染色［8］。眾所周知，正常早孕時，CT為滋養(yǎng)細胞的干細胞，細胞核分裂活躍，隨著CT的分化，其浸潤能力增高而增殖能力喪失。ST是已經(jīng)分化成熟的細胞，徹底喪失了增殖能力。因此，CT中可見陽性表達，而ST內(nèi)未見到陽性染色。這是與滋養(yǎng)細胞的生物學功能相一致的。在葡萄胎中，滋養(yǎng)細胞的增殖分化失控，不僅在絨毛基底部的CT中有Ki-67的表達，浸潤的IT中也可見大量陽性染色。提示葡萄胎中，滋養(yǎng)細胞浸潤能力增加的同時其增殖能力不僅沒有喪失，反而有所提高，導致了疾病的發(fā)生。比較正常絨毛和葡萄胎組織中IT的Ki-67標記指數(shù)，后者明顯增高，二者間差異有統(tǒng)計學意義。說明檢測葡萄胎組織中IT的Ki-67指數(shù)對于預測葡萄胎的轉(zhuǎn)歸有潛在的價值。

綜上所述，Mel-CAM是一個非常有價值的標記物。它的發(fā)現(xiàn)為研究IT在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病中的作用，以及滋養(yǎng)細胞的黏附、浸潤和轉(zhuǎn)移有很大的幫助。在正常胚胎著床和妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)生發(fā)展中起到了不可替代的作用，具有廣泛的應(yīng)用前景。而異常增殖的IT在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)生發(fā)展以及疾病的特征中擔任了重要的角色，仍需要進一步的研究。

參考文獻

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篇6

【關(guān)鍵詞】 表皮生長因子；妊娠期高血壓疾?。粰z測價值

妊娠期高血壓疾病(HDCP)為產(chǎn)科常見而特有并發(fā)癥,是導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒疾病及死亡的重要原因,其病因及發(fā)病機理仍未明確。近年研究發(fā)現(xiàn),滋養(yǎng)細胞機能紊亂是HDCP發(fā)病的中心環(huán)節(jié),而表皮生長因子(EGF)為其相關(guān)因子之一，EGF是一種在細胞增殖和分化中起重要作用的分子［1］。為了探討EGF在HDCP發(fā)生、發(fā)展過程中的作用及其臨床檢測價值，我們采用ELISA法測定97例HDCP患者(HDCP組)和35例正常妊娠婦女(對照組)血清EGF水平，分析EGF水平變化對HDCP的影響及其檢測價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 ①HDCP組：隨機選擇我院住院的HDCP患者97例，年齡(26.2±3.5)歲，均為單胎、剖宮產(chǎn)分娩，孕周(38.6±2.3)周。HDCP的診斷及分類均符合樂杰主編《婦產(chǎn)科學》第6版標準［2］，其中妊娠期高血壓32例、輕度子癇前期31例及重度子癇前期34例；②對照組：隨機選擇正常晚孕婦女35例，血壓

1.2 檢測方法 兩組均于產(chǎn)前(HDCP組于治療前)抽取清晨空腹靜脈血3 cm，離心15 min，取血清20℃儲存待測。血清EGF檢測采用ELISA法，450nm酶標儀讀取數(shù)據(jù)。試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供,酶標儀為芬蘭產(chǎn)Multiskan MK3酶標儀、Wellwash 4 MK2洗板機。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。檢測數(shù)據(jù)以(x±s)表示，組間或組內(nèi)顯著性比較采用t檢驗或方差分析，以P

2 結(jié)果

血清EGF檢測結(jié)果見附表。附表顯示:HDCP組患者血清EGF水平顯著低于對照組(t=11.905，P

表1

外周血血清EGF檢測結(jié)果(x±s)

組別例數(shù)EGF(pg/L)

HDCP組97392.1±57.2*

妊娠期高血壓32428.5±53.9*

輕度子癇前期31389.3±55.2*

重度子癇前期34360.4±50.8*#

對照組35471.6±79.3

注：vs對照組，*P

3 討論

EGF是由53個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，含3個鏈內(nèi)二硫鍵，相對分子質(zhì)量為6045Da，其存在于人體頜下腺、胃腸道腺體、生殖器官和多種腫瘤組織中。在妊娠期間，還存在于孕婦及胎兒許多組織及血漿、尿、羊水中。EGF只有與其受體(EGFR)結(jié)合才能發(fā)揮生物學效應(yīng)，EGFR對EGF有高度特異性和親和力,當EGF到達靶細胞表面時,很快與細胞膜上EGFR結(jié)合,誘導其產(chǎn)生某種變構(gòu),形成受體二聚體,激活受體膜內(nèi)區(qū)域的酪氨酸蛋白激酶,使自身的一系列酪氨酸被磷酸化,調(diào)節(jié)細胞生長與分化。EGF最主要的作用表現(xiàn)為刺激細胞增生和分化，表皮的生長和角化，是一種重要的細胞生長調(diào)節(jié)因子，EGF和EGFR在正常細胞分裂增殖和惡性轉(zhuǎn)化中具有重要作用［3］。對中、外胚層起源的正常及腫瘤組織均有促進有絲分裂的作用，缺乏時可影響部分細胞的分化及已分化細胞的功能。妊娠期EGF及其受體含量均增加，對胎兒、胎盤的生長發(fā)育起著重要作用，其主要作用包括：調(diào)控著床(在胚泡植入過程中起調(diào)節(jié)作用)、影響胎盤功能［4］(促進滋養(yǎng)細胞合成分泌激素、增加胎盤攝取營養(yǎng)等)、促進滋養(yǎng)細胞分化及參與病理妊娠(早期流產(chǎn)、胎盤發(fā)育不良、HDCP等)。本研究顯示，HDCP患者EGF水平顯著低于正常孕婦，提示EGF與HDCP發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。低水平的EGF影響了滋養(yǎng)細胞表面整合素的表達，從而影響了滋養(yǎng)細胞的遷移和侵蝕，使滋養(yǎng)細胞分化不良，螺旋動脈重鑄受阻，造成了子宮胎盤血流障礙，進而引起了HDCP。低水平的EGF可導致滋養(yǎng)細胞的過度凋亡，進一步導致HDCP時胎盤淺著床［5］。又HDCP患者隨病情加重血清EGF水平依次降低，提示EGF為判定病情輕重的重要指標。綜上所述，HDCP患者體內(nèi)存在EGF水平的異常變化，妊娠期高血壓、輕度子癇前期及重度子癇前期患者組隨病情加重血清EGF水平依次降低，EGF與HDCP發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，在HDCP的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，檢測血清EGF水平可作為判定病情的重要指標。

參 考 文 獻

［1］ 賀建華.生長因子在消化性潰瘍愈合中的作用.國外醫(yī)學•消化系統(tǒng)分冊,2003,23(1)：1213.

［2］ 樂杰.婦產(chǎn)科學.人民衛(wèi)生出版社,2005，97104.

［3］ 王文奇，徐瀚峰.表皮生長因子及其受體與肝癌的關(guān)系.國外醫(yī)學腫瘤學分冊,2005,32(3):212214.

篇7

【關(guān)鍵詞】

子癇前期;Ang1;免疫組織化學方法

Expression and significance of Ang-1 in placenta from patients with preeclampsia patients

HOU Xiao-fen，ZHANG Yan-li. Gynecology and Obstetrics of first Clinical Medical College，Taiyuan 030001，China

【Abstract】 Objective To study the expression and clinical significance of Ang-1 in placenta from patients with preeclampsia.Methods The expression of Ang-1 were detected in placental from 30 normal3pregnants women and 60 patients with preeclampsia (30 mild preeclampsia, 30 severe preeclampsia) by immunohistochemistry. Results The expressions of Ang-1 of placenta in normal pregnant, mind preeclampsia and severe preeclampsia groups were gradually increased, there were significant differences among them (P

【Key words】 Preeclampsia；Ang-1；Immunohistochemistry

子癇前期(preeclampsism)是妊娠期特有的疾病,嚴重威脅母兒安全,是危害孕產(chǎn)婦健康和造成胎兒死亡的重要疾病之一。為此許多學者對其發(fā)病機制進行了大量的研究,但具體發(fā)病機制至今仍未完全闡明。

Ang-1是一種重要的血管生成調(diào)節(jié)因子,它與其受體結(jié)合通過多種機制影響滋養(yǎng)層細胞浸潤能力、影響胎盤發(fā)育,這可能是導致子癇前期、胎兒生長受限等疾病的重要原因之一。本研究采用免疫組織化學方法檢測子癇前期患者及正常妊娠患者胎盤中Ang-1的表達,以探討其在子癇前期發(fā)病過程中可能的作用及其相互作用機制,為臨床尋找子癇前期病因提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 實驗對象 隨機收集我院2009年3月至2010年3月間在山西醫(yī)科大學第一臨床附屬醫(yī)院產(chǎn)科住院分娩的90例產(chǎn)婦的胎盤組織,其中子癇前期患者60例(輕度30例,重度30例),正常孕婦30例(正常妊娠組)。子癇前期的診斷標準參照樂杰主編的《婦產(chǎn)科學》第7版[1]。所有病例均為單胎初產(chǎn)婦,無原發(fā)性高血壓、糖尿病、心臟病和肝腎疾病史等其他妊娠合并癥及并發(fā)癥。兩組孕婦年齡、孕齡及孕次、分娩方式之間比較差異無顯著性(P>0.05)(見表1)。

表1

1.2 實驗方法

1.2.1 標本采集及處理 所有研究對象于胎盤娩出后,立即取胎盤母體面組織大小約1cm×1cm×1cm,注意避開出血、梗死及鈣化區(qū),生理鹽水漂洗3次后,置于10%中爾馬林溶液中固定24～48h,并用石蠟包埋,制成5μm左右切片,備用。

1.2.2 測定方法 采用免疫組織化學SABC法。特異性兔抗人Ang-1抗體工作濃度為1∶100(由武漢博士德生物工程有限公司提供)。實驗步驟按試劑盒說明書嚴格進行。

1.2.3 結(jié)果判定 以細胞膜或細胞漿出現(xiàn)明顯的棕黃色顆粒為陽性細胞,無著色或與背景顏色一致的為陰性細胞。由至少兩位經(jīng)驗豐富的專業(yè)人員獨立閱片,將制好的切片置顯微鏡下觀察,每張切片在400倍高倍視野下隨機取5個視野,用病理圖像分析軟件進行半定量分析,計算平均灰度值。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理,所有數(shù)據(jù)以均值±標準差(x±s)表示,各組間比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較用LSD法,P

2 結(jié)果

胎盤組織中Ang-1表達強度的比較免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)Ang-1在孕婦胎盤絨毛間質(zhì)、滋養(yǎng)葉細胞和血管內(nèi)皮細胞中均有表達,主要集中在細胞膜及細胞漿中。用病理圖像分析軟件對Ang-1免疫組織化學染色切片進行灰度測定(見表2)。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn):正常妊娠組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組胎盤組織中Ang-1表達逐漸增強,且各組間差異具有顯著性(P

3 討論

3.1 Ang-1的生物學功能

Ang-1是一類重要的血管生成調(diào)節(jié)因子,是血管生成素(Angiopoietin,Ang)家族中的成員。Ang家族現(xiàn)包括四個成員:Ang-1,Ang-2,Ang-3,Ang-4,均能識別內(nèi)皮細胞特異性酪氨酸激酶受體(Tie-2),但效應(yīng)不同。Ang-1是Tie-2的激動劑,與Tie-2結(jié)合啟動受體磷酸化,在細胞粘附因子存在時可抑制內(nèi)皮細胞的凋亡[2,3]、抑制血管滲漏[4]、減少血管炎癥[5]從而維持血管的穩(wěn)定性[6]。

3.2 Ang-1與子癇前期

在正常妊娠中,隨著妊娠的進展,滋養(yǎng)層細胞侵入螺旋動脈,子宮胎盤血液循環(huán)阻力下降,血流灌注充分;而滋養(yǎng)細胞不能正常侵入子宮內(nèi)膜,浸潤過淺、浸潤性滋養(yǎng)細胞數(shù)量不足以及螺旋動脈重鑄失敗等經(jīng)?？稍谧影B前期患者的胎盤中觀察到[7]。所以滋養(yǎng)細胞的分化、遷移、浸潤過程對妊娠發(fā)生和維持極其重要。因此凡是影響滋養(yǎng)細胞正常浸潤過程的因素都可能導致子癇前期的發(fā)生。

Nadar等[8]研究發(fā)現(xiàn),子癇前期的妊娠婦女血清的Ang-1mRNA表達水平明顯增加。本實驗結(jié)果表明,輕度、重度子癇前期患者胎盤組織中Ang-1表達均明顯高于正常妊娠組,且重度子癇前期患者Ang-1表達水平顯著高于輕度患者,可推測:Ang-1在滋養(yǎng)層細胞、血管內(nèi)皮細胞和絨毛間質(zhì)的表達明顯增加,可能增加胎盤、滋養(yǎng)細胞血管的穩(wěn)定性,使形成分支血管發(fā)生障礙,致子宮螺旋動脈重建失敗,造成胎盤灌注不足,引起胎盤功能不良,從而導致子癇前期的一系列病理改變。對于子癇前期,Ang-1的表達目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一定論,仍需要進一步的研究。

Ang-1不參與血管的起始,只參與血管的成熟。Ang-1維持血管穩(wěn)定的作用,可抑制胎盤螺旋小動脈的正常產(chǎn)生,引起胎盤血液供應(yīng)障礙,使滋養(yǎng)細胞浸潤過程減弱,從而導致子癇前期的發(fā)生。總之,Ang-1通過多種機制影響子宮-胎盤血管床的發(fā)育和重塑,導致胎盤缺血缺氧,胎盤發(fā)育不良,引起滋養(yǎng)細胞侵入不足,最終導致子癇前期的發(fā)生。

參 考 文 獻

［1］ 樂杰.婦產(chǎn)科學.人民衛(wèi)生出版社，2008：92.

［2］ Kim I, Kim HG, et al. Angiopoietin-1 regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3’-Kinase/Akt signal transduction pathway.Circ Res,2000,86(1):24-29.

［3］ Papapetropoulos A, Fulton D,Angiopoietin-1 inhibits endothelial cell apoptosis via the Akt/survivin pathway. J Biol Chem,2000,275(13):9102-9105.

［4］ Gamble JR, Drew J, et al.Angiopoietin-1 is an antipermeability and anti-inflammatory agent in vitro and targets cell junctions. Circ Res，2000,87(7):603-607.

［5］ Kim I, Moon SO, et al.Angiopoietin-1 reduces VEGF-stimulated leukocyte adhesion to endothelial cells by reducing ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin expression.Circ Res，2001,89(6):477-479.

［6］ Shigetomo Fukuhara, Keisuke Sako, et al.Tie2 is tied at the cell-cell contacts and to extracellular matrix by Angiopoietin-1.Exp Mol Med,2009,41(3): 133-139.

篇8

病例特點：

患者，女，47 歲，已婚，孕2 產(chǎn)1，人工流產(chǎn)術(shù)1次，2013年9月孕40余天于當?shù)匦腥斯ち鳟a(chǎn)術(shù)，術(shù)后宮腔清除物未送病理檢。于2013 年12 月11 日 因 人流后三月，陰道不規(guī)則出血20余天，前來河南科技大學第一附屬醫(yī)院就診，查血HCG697925mIU/ml，彩超提示 ：子宮體積增大，大小約12.0*10.0*10.0cm，肌層回聲不均，前壁近內(nèi)膜處可見大小約4.7*2.4cm的非均質(zhì)包塊，宮腔可見大小約9.3*2.7cm的非均質(zhì)包塊，前壁肌層局部血流信號豐富。以妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤收 入 院 治 療，婦科檢查：陰道可見紫藍色結(jié)節(jié)，肺部CT：有結(jié)節(jié)陰影。FIGO分期評分III：7。入院后第二天晚上突發(fā)腹痛、惡心，訴墜脹感，查體：神志清精神可，被動，心電監(jiān)護：心率68次/分，血壓120/70mmHg，腹肌緊張，下腹部壓痛反跳痛。立即后穹窿穿刺術(shù)，抽出不凝血。考慮妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤子宮穿孔可能性大，失血性休克，立即補液輸血，行剖腹探查術(shù)，必要時切除子宮。術(shù)中見子宮增大如孕4月余大小，呈球形增大，質(zhì)軟，后壁有一約5*4cm破口，破口有葡萄樣組織自子宮擠出，并可見活動性出血，盆腹腔有大量積血，約3000ml，并可見葡萄樣組織混于血塊中。遂行全子宮切除術(shù)。分離出髂內(nèi)血管，雙側(cè)各注入順鉑10mg。術(shù)中輸紅細胞4u、血漿400ml。盆腔留置引流管1根。結(jié)合FIGO分期評分，盡早給化療藥物應(yīng)用。術(shù)后兩天查血HCG113398 mIU/ml，經(jīng)抗感染 糾正貧血，于2013-12-17行EMA-CO方案化療。癥狀改善，病情穩(wěn)定。

討論 ：

葡萄胎因妊娠后胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞增生、間質(zhì)水腫，而形成大小不一的水泡，水泡間借蒂相連成串，形如葡萄而名之。其侵蝕性葡萄胎子宮穿孔引起急腹癥的癥狀體征與異位妊娠失血性休克相似，因此，在臨床上往往誤為異位妊娠。因此應(yīng)受到臨床醫(yī)生的重視。誤診原因有： （1） 臨床表現(xiàn)無特異性；（2） 接診醫(yī)師經(jīng)驗不足； （3） 不重視 病理檢查。本例患者也是在外院被認為子宮肌瘤變性，該患者人工流產(chǎn)后所清除的宮腔內(nèi)容物未送病理檢查，因而未發(fā)現(xiàn)葡萄胎，喪失確診的時機導致誤診，我們應(yīng)該從中吸取的經(jīng)驗及教訓是： 宮腔內(nèi)容物的檢查對于疾病的診斷及預后尤為重要，必須強調(diào)凡是離體標本均應(yīng)送病理檢查，臨床醫(yī)師要全面詢問病史，將臨床癥狀體征及輔助檢查相結(jié)合，對患者嚴密隨診，可減少因漏診及誤診而導致的不良結(jié)局的發(fā)生。

滋養(yǎng)細胞腫瘤多經(jīng)過化療得以治愈，目前國際上已基本采用2000年頒布的FIGO臨床分期及預后評分標準， 滋養(yǎng)細胞的特點是破壞血管，各轉(zhuǎn)移部位癥狀的共同特點是出血，患者可因大出血休克而致死，因此，應(yīng)正確認識及時處理妊娠滋養(yǎng)細胞疾病。在制定治療方案以前，必須在明確臨床診斷的基礎(chǔ)上，根據(jù)病史、體征及各項輔助檢查的結(jié)果，作出正確的臨床分期，并根據(jù)預后評分將患者評定為低危無轉(zhuǎn)移、低危轉(zhuǎn)移或高危轉(zhuǎn)移，再結(jié)合骨髓功能、肝腎功能及全身情況等評估，制定合適的治療方案，以達到分層治療。

參考文獻：

篇9

【關(guān)鍵詞】 反復自然流產(chǎn);免疫治療;細胞因子;凋亡

反復自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指臨床上連續(xù)發(fā)生3 次或3次以上自然流產(chǎn),妊娠不足20 周或者胎兒體重小于500 g 而終止者,是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一,發(fā)生率一般約占生育年齡婦女的0. 8%~1%。引起RSA的病因非常復雜,病因除有染色體、內(nèi)分泌、感染、內(nèi)生殖器官解剖異常、胎盤異常,環(huán)境因素、電離輻射和精神壓力外,還有免疫因素如增長的Th1/Th2比率、NK細胞毒素、NK細胞、B細胞的變化等[1]。流行病學調(diào)查一個婦女如果連續(xù)發(fā)生兩次的流產(chǎn),下一次妊娠流產(chǎn)的發(fā)生率大約為24%。連續(xù)三次流產(chǎn)下次妊娠流產(chǎn)發(fā)生率大約為30%,四次以上連續(xù)流產(chǎn)的發(fā)生率可能40%[2]。目前認為,正常妊娠中母體能耐受帶有1/ 2 父方遺傳基因的半同種異體胎兒,依賴免疫系統(tǒng)識別并產(chǎn)生保護性免疫應(yīng)答,直至胎兒娩出。對于母胎界面這種免疫耐受機制一般有以下幾種假說:① HLA-G 抗原(人類淋巴細胞抗原)表達學說;② Fas/ FasL與胎盤凋亡學說;③封閉抗體學說;④ Thl/Th2細胞因子平衡學說。下面對以上學說方面分別加以闡述。

1 細胞凋亡與RSA

Fas及其配體FasL、腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)的凋亡誘導配體(TRAL)及其受體(TRAL-R)是體內(nèi)重要的細胞凋亡信號,FasL和TRAL分別通過與靶細胞上相應(yīng)受體Fas和TRAL-R結(jié)合,介導細胞凋亡。目前認為,胎盤細胞上的TRAL 能產(chǎn)生FasL,提示TRAL與FasL 協(xié)同作用,參與殺死活化的淋巴細胞,從而使胎盤具備免疫豁免作用[3]。Manoj kummar pandy等[4]認為妊娠期間Fas/Fasl在母體免疫細胞與滋養(yǎng)層之間的關(guān)鍵性作用是通過使凋亡蛋白酶的活性達到最高水平引發(fā)一系列的事件。反復自然流產(chǎn)患者Fas/Fasl系統(tǒng)發(fā)生異常, Fasl表達下降,不足以使外周血中的Fas淋巴細胞凋亡,影響母胎免疫耐受,胚胎受到攻擊從而導致流產(chǎn)[4]。

2 NK細胞與RSA

一些研究表明,母方的NK細胞的活性誘導一系列正常染色體婦女的流產(chǎn),其作用機理認 為母方的NK細胞激活Th1細胞因子從而產(chǎn)生對滋養(yǎng)層的毒害,因而認為抑制NK細胞的活性對于孕期維持是非常有幫助。它們的作用機理不是引起滋養(yǎng)層細胞的減少,而是直接導致細胞凋亡。NK細胞組成外周血淋巴細胞的10%~15%,它們的表面抗原是CD16和CD56[5]。NK細胞上存在激活性受體和抑制性受體。當抑制性受體與配體結(jié)合時,產(chǎn)生負調(diào)節(jié)信號,抑制NK細胞的殺傷活性。當激活性受體與配體結(jié)合時,可使抑制信號傳導受阻,從而使NK細胞具有殺傷功能[3]。研究發(fā)現(xiàn),原因不明難免流產(chǎn)患者與正常妊娠婦女相比,蛻膜中LGL 細胞含量無差異,表明RSA 患者外周血NK細胞處于功能活躍狀態(tài)[6]。

3 自身抗體與RSA

研究發(fā)現(xiàn),血清中某些自身抗體陽性率增高,是反復自然流產(chǎn)婦女常見的免疫學異常,母親對胎兒的免疫應(yīng)答能引起30%反復自然流產(chǎn)婦女的胎兒排斥反應(yīng), 主要與抗卵磷脂抗體、抗透明帶抗體、抗核抗體及抗甲狀腺抗體等有密切關(guān)系?？孤蚜字贵w是針對各種帶陰性電荷磷脂抗原的多種抗體的總稱,磷脂分子是正常細胞膜的成分,對胎盤的生長與發(fā)育有很大關(guān)系,而其抗體的產(chǎn)生能影響母體界面胎盤的生長和發(fā)育。其中,在臨床和研究上最重要的兩種是狼瘡抗凝物和抗心卵磷脂抗體,并把后者作為抗磷脂抗體的代稱。抗心磷脂抗體導致反復自然流產(chǎn)發(fā)生的明顯機制可能是干擾胎盤合體滋養(yǎng)層形成,可通過阻礙前列腺環(huán)素的產(chǎn)生等途徑,破壞血管內(nèi)皮細胞,使血液細胞黏附于破損處并形成凝血塊,從而導致胎盤內(nèi)血小板凝聚、血栓形成及胎盤栓塞而導致流產(chǎn)。

4 HLA 抗原與RSA

一些研究表明同種免疫與父方的HLA有關(guān)。HLA 是一類存在于各種組織及有核細胞表面并可引起強烈排斥反應(yīng)的抗原,主要有HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-D/ DR。由于HLA 基因的遺傳多態(tài)性,個體之間細胞膜表面的HLA 抗原分子相容性概率很低,構(gòu)成了同種免疫。正常妊娠中,夫婦HLA 抗原不相容,胚胎所帶的父源性HLA 抗原在滋養(yǎng)細胞表面能刺激母體免疫系統(tǒng)并產(chǎn)生一類封閉因子或封閉抗體,封閉因子既可直接作用于母體淋巴細胞,又可與滋養(yǎng)細胞表面特異性抗原結(jié)合,從而阻斷母兒之間的免疫識別和免疫反應(yīng),封閉母體淋巴細胞對滋養(yǎng)細胞的細胞毒作用。HLA在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起著重要的作用,其與復發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系主要集中在3個方面:①夫妻間HLA-Ⅰ、Ⅱ類分子相容性增加,可以導致母體對胎兒半同種抗原的識別和反應(yīng)降低,從而導致流產(chǎn)的發(fā)生;②HLA特別是HLA-Ⅱ類分子的DQ位點與許多疾病的發(fā)生有關(guān);③滋養(yǎng)細胞HLA-G表達下降。滋養(yǎng)細胞膜上存在非經(jīng)典的HLA-Ⅰ類抗原HLA-G,其通過與NK細胞和T細胞上的抑制性受體結(jié)合,傳導抑制信號阻抑細胞毒效應(yīng),保護或阻抑細胞免受蛻膜NK細胞和 T細胞殺傷。滋養(yǎng)細胞HLA-G表達下降,影響了其與NK細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞和DC上的抑制性受體[免疫球蛋白樣受體(KIR)或C型凝集素家族]的結(jié)合,進一步阻礙了抑制性信號的傳入,從而激活了蛻膜免疫職能細胞,造成母體對胚胎抗原的免疫攻擊。在原因不明復發(fā)性流產(chǎn)患者的絨毛滋養(yǎng)細胞上,HLA-G表達水平明顯降低。

4.1 Th1/Th2細胞因子及作用機制 細胞因子(cytokine,CK)是由活化的免疫細胞和某些基質(zhì)細胞分泌的,介導和調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)的小分子多肽,是除免疫球蛋白和補體外的另一類非特異性免疫效應(yīng)物質(zhì)。細胞因子通過免疫系統(tǒng)在人類繁殖中起主導作用,母體免疫系統(tǒng)的變化是胚胎種植、妊娠維持及及時分娩的動力。

Romagnani發(fā)現(xiàn)人類CD+4 T細胞(表達CD+4的T淋巴細胞)主要存在Th1、Th2 兩個亞群。主要有Th1 細胞分泌的細胞因子稱為Th1型細胞因子。主要有Th2 細胞分泌的細胞因子稱為Th2型細胞因子。Th1 細胞主要分泌白介素-2(IL-2)、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-12(IL-12)等,Th1 型細胞因子屬于炎癥性細胞因子,這些細胞因子及其受體在免疫排斥反應(yīng)中扮演重要的角色,主要介導細胞免疫和局部炎癥反應(yīng),表現(xiàn)免疫殺傷。Th2型細胞主要分泌白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-9(IL-9)、白介素-10(IL-10)和白介素-13(IL-13)等,Th2 細胞因子被認為是免疫調(diào)節(jié)性因子,促進B細胞增殖和抗體生成,主要介導體液免疫,表現(xiàn)免疫保護。以下簡單介紹各個細胞因子作用機理。

IL-2能誘導蛻膜自然殺傷(NK)細胞增殖,并使NK細胞轉(zhuǎn)化為具有殺傷滋養(yǎng)層細胞作用的表型。IL-4在子宮胎盤中可調(diào)節(jié)細胞的生長分化,并可抑制NK細胞粘附于血管內(nèi)皮細胞及進一步的聚集和活化。IL-4的早期出現(xiàn)是Th2 分化的最強刺激。其通過與IL-4受體結(jié)合,激活信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活蛋白-6(STAT-6),使STAT-6絡(luò)氨酸快速磷酸化,從而使Th1 快速分化為Th2 細胞。IL-4也抑制IL-2 誘導的NK細胞的lAK活性,防止對滋養(yǎng)層的損傷,抑制蛻膜、羊膜分泌前列腺素E(PGE),從而防止由于子宮收縮引起的流產(chǎn)、早產(chǎn)。IL-10主要來自單核細胞MHC-Ⅱ類抗原等途徑,IL-10 能減弱胎兒組織上HLA Ⅰ類和Ⅱ類分子的表達,被認為是免疫抑制和抗炎細胞因子,是Th2型免疫反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)者,避免淋巴細胞對滋養(yǎng)層細胞的殺傷,使胚胎逃逸母體免疫,保護胎兒免受母體免疫系統(tǒng)排斥,利于妊娠的維持[9]。TNFα是Th1型細胞因子,主要有單核巨噬細胞、自然殺傷細胞及T細胞刺激抗原產(chǎn)生。作為具有多種生物學活性的細胞因子,參與正常妊娠過程。當母體免疫功能異常或某些因素使巨噬細胞等被激活,均可造成TNF-α水平升高。TNF-α與滋養(yǎng)細胞中的TNF-R 結(jié)合,限制滋養(yǎng)細胞的生長,導致滋養(yǎng)細胞凋亡; TNF-α可誘導多種細胞因子及有害物質(zhì)的合成和分泌,激活巨噬細胞中的一氧化氮合酶(NOS),使一氧化氮(NO)生成增加,NO 反過來再激活蛻膜巨噬細胞;TNF-α和NO 可殺傷內(nèi)皮細胞,抑制蛻膜血管的形成,造成缺血、出血、血栓形成、壞死,最終導致胚胎的供血減少,導致胚胎丟失;TNF-α還與IL-2共同作用可使NK樣細胞轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性樣作用的LAK(淋巴因子激活的殺傷細胞),栓塞胎盤組織。所以,妊娠期適量的TNF-α能促進婦女能量代謝及胚胎發(fā)育,提高孕激素及絨毛膜促性腺激素的合成,并且能刺激細胞滋養(yǎng)層生成尿激酶型血漿素原激活劑(uPA),有利于蛻膜細胞外基質(zhì)降解及胎盤植入,對妊娠維持有重要作用[10]。IFN-γ對妊娠造成損害有以下幾方面作用:首先IFN-γ能促進自然殺傷細胞(NK 細胞)的活化和增殖,而活化的NK 細胞損害胎盤組織。另外,由生殖道局部產(chǎn)生的粒單細胞集落刺激因子具有促進胚胎發(fā)育的作用,而IFN-γ 能抑制生殖道局部,特別是子宮上皮細胞產(chǎn)生的粒單細胞集落刺激因子并直接損害滋養(yǎng)層組織。IL-12 是IFN-γ 的上位因子,誘導IFN-γ 表達,IFN-γ可促進IL-12 的產(chǎn)生,IL-12 和IFN-γ之間形成正反饋途徑,本研究結(jié)果顯示IL-12 與IFN-γ之間呈正相關(guān)關(guān)系。IL-6是有合體滋養(yǎng)細胞層產(chǎn)生,具有多種生物學功能如刺激羊膜及蛻膜產(chǎn)生前列腺素E2,引起子宮收縮,誘發(fā)分娩。研究發(fā)現(xiàn)早期流產(chǎn)患者IL-6的水平高于正常孕婦和非孕婦,其機制可能是流產(chǎn)患者IL-6含量的增加使前列腺素異常升高而導致流產(chǎn)[11]。IL-6調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層不對稱抗體的合成,并封閉胎盤抗原和NK細胞。研究認為低劑量的IL-6刺激不對稱抗體的合成,而高劑量則降低不對稱抗體的合成。

4.2 Th1/Th2平衡狀態(tài)對妊娠的影響 兩者之間的平衡對維持正常妊娠起著重要的作用。Th1 /Th2 細胞因子處于相對平衡狀態(tài),既保護母體不受外來微生物的侵犯,又對宮內(nèi)胚胎移植物不發(fā)生免疫排斥反應(yīng),并維持妊娠的繼續(xù)。如果平衡被打破,將導致疾病如反復自然流產(chǎn)的發(fā)生。Th1 和 Th2通過各自的細胞因子來相互調(diào)節(jié)各自的功能,IL-10可抑制Th1細胞分泌IFN-γ、TNF、IL-2; IL-4抑制TH0細胞向TH1細胞分化,IL-4、IL-10是促進TH2細胞分化的重要因子;IFN-γ是Th1細胞因子,促進Th1細胞并抑制Th2 型細胞的分化及分泌功能,降低IL-4、IL-10的活性。機體處于正常狀態(tài)時,兩型細胞因子互為抑制,處于動態(tài)平衡,維持正常的細胞免疫和體液免疫功能。然而,RSA 患者蛻膜組織中Th1 型細胞因子的表達明顯高于正常對照組,Th2 型細胞因子的表達明顯低于常對照組。RSA 患者對滋養(yǎng)細胞抗原產(chǎn)生以Th1 型反應(yīng)為主的免疫應(yīng)答。大量體外實驗已證實,Th1 型細胞因子具有胚胎毒作用,能妨礙早期胚胎的發(fā)育,而Th2 型細胞因子對正常妊娠的維持起重要作用。大量研究已證實,Th1 型細胞因子具有胚胎毒作用,能妨礙早期胚胎的發(fā)育,引起妊娠丟失。相反Th2 型細胞對正常妊娠的因子維持起重要作用[12]。在復發(fā)自然流產(chǎn)患者中Th1細胞因子的表達遠遠超過Th2細胞因子的表達,Th1/Th2比例的免疫應(yīng)答比任一個單一的細胞因子都重要。如何調(diào)節(jié)Th1/ Th2 細胞因子平衡已成為反復自然流產(chǎn)免疫治療研究的新熱點。

綜上所述,生殖免疫仍然是當前研究的熱點,探索免疫耐受機制,為原因不明復發(fā)性流產(chǎn)提供免疫方面的治療方法。

參 考 文 獻

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篇10

【關(guān)鍵詞】Fas蛋白；妊高征；胎盤；滋養(yǎng)層細胞

The expression and significance of Fas in pregnancy-induced hypertension’s placenta QIU shu, LI Qin,WANG jian-jun.Department of Obstetrics and Gynecology, Yangzhou Women and Children’s Healthcare Hospital,Yangzhou 225001,China

【Abstract】 Objective Detection of expression of Fas in placenta explores the pathogenesis of pregnancy-induced hypertension. Methods Immunohistochemical staining method with pathological image analysis technology analysis 10 patients with normal pregnancy group of 30 cases of placental pregnancy induced hypertension group in trophoblast cells' expression. Results expression of Fas mainly lies in placental trophoblast cells' membrane and the cytoplasm. With the normal pregnancy, expression of Fas in placenta increased significantly, mild, moderate, severe pregnancy induced hypertension group, so the difference was significant. ConclusionIncrease of the expression of Fas in trophoblast cells is the pathogenesis of PIH so as to provide a new direction in the clinical treatment of PIH.

【Key words】 Pregnancy-induced hypertension syndrome(PIH); Placenta; Trophoblast cells

本研究采用免疫組織化學法測定了妊高征患者和正常孕婦胎盤Fas蛋白的表達水平，以探討妊高征患者胎盤Fas蛋白水平的變化及其與妊高征發(fā)病的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 對象選擇 隨 機選擇2006年1月至2006年9月在揚州市婦幼保健醫(yī)院產(chǎn)科經(jīng)剖宮產(chǎn)術(shù)分娩的孕婦共40例。年齡在25~39歲，分娩孕周在37~41周。按照妊高征的診斷和分類標準[1]分正常、輕度、中度、重度妊娠各10例。均為單胎妊娠，無其他內(nèi)科和產(chǎn)科合并癥。胎盤娩出后于胎盤中央部分，取大小約1．0 cm3組織塊，用生理鹽水漂洗去除血液后固定于4%多聚甲醛中, 常規(guī)脫水，透明，浸蠟包埋，連續(xù)切4 μm厚切片。

1．2 標本收集 孕婦外周血，每次采血2 ml，置于盛于EDTA抗凝劑的無菌試管中，生理鹽水等倍稀釋后備用。

1．3 實驗結(jié)果判定 用捷達801形態(tài)學圖象分析系統(tǒng)測定，以細胞膜或細胞漿出現(xiàn)明顯的棕黃色顆粒為陽性細胞。采用Sinicrope[2]等綜合計分法并稍加改進進行半定量分析。每例隨機選擇6個高倍視野［光學顯微鏡下(×200)］記數(shù)1000個細胞中的陽性細胞個數(shù)進行陽性細胞數(shù)計分，75%為4分。著色強度計分則是以多數(shù)陽性細胞數(shù)呈現(xiàn)的染色特征計分：淡黃色為1分，黃色為2分，棕黃色為3分。陽性細胞數(shù)計分+著色強度計分即為綜合得分，0~1分為陰性(±)；2~3分為弱陽性(+)；4~5分為中等陽性(++)；6~7分為強陽性(+++)。

1．4 免疫組織化學染色 鼠抗人Fas(CD95)抗體和免疫組化SP試劑盒均購于北京中山生物技術(shù)有限公司，操作方法參芹)；揚州大學醫(yī)學院形態(tài)實驗室(王建軍)

照說明書。將組織切片與鼠抗人Fas 蛋白抗體共孵過夜，用生物素標記山羊抗小鼠IgG 處理后，滴加辣根酶標記鏈霉卵白素工作液，用3,3'-二氨基聯(lián)苯胺顯色試劑盒顯色，蘇木素輕度復染，脫水，封片，顯微鏡下觀察Fas蛋白在胎盤組織中的分布，出現(xiàn)棕黃色染色為陽性判斷結(jié)果。以PBS代替Fas抗體作為陰性對照，并攝片。

1．5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS10．0軟件進行統(tǒng)計，用卡方檢驗方法，并進行兩兩比較，P0．05為差異無統(tǒng)計學意義。

2 實驗結(jié)果

不同程度妊高征Fas蛋白在孕婦胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞的表達顯著不同(見表1)。Fas蛋白的棕黃色陽性染色主要位于滋養(yǎng)細胞的細胞膜和細胞漿中，胞核呈淺藍色。妊高征組胎盤滋養(yǎng)細胞Fas蛋白的表達，高于正常妊娠組，差異有統(tǒng)計學意義(P

從圖1，圖2中可見Fas蛋白主要定位在滋養(yǎng)細胞的胞膜及胞漿中，胞核呈淺藍色。妊高征組胎盤滋養(yǎng)細胞Fas蛋白的表達高于正常妊娠組，兩者差異有顯著性(χ2=15．675,P=0．01)，輕度妊高征組和正常妊娠組胎盤滋養(yǎng)細胞Fas蛋白的表達，兩者差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1．574,P=0．665)。中度妊高征組和輕度妊高征組胎盤滋養(yǎng)細胞Fas蛋白的表達，兩者差異無統(tǒng)計學意義(χ2=6．632, P=0．085)。重度妊高征組和中度妊高征組胎盤滋養(yǎng)細胞Fas蛋白的表達，有顯著性差異(χ2 =8．513, P=0．037)。妊高征組中滋養(yǎng)細胞Fas蛋白的表達與妊高征病情輕重有關(guān)，病情越重，F(xiàn)as蛋白的表達越強。妊高征組胎盤滋養(yǎng)細胞表面Fas蛋白表達面積高于正常組，妊高征組胎盤滋養(yǎng)細胞表面Fas蛋白表達強度，也明顯高于正常組，兩者間差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

Fas (CD95)是一種48kDa單鏈穿膜糖蛋白，表達于記憶T細胞、活化的T/B細胞、NK和未分化的胸腺細胞。Fas和Fas-L的細胞分布和表達方式提示兩者所形成的復合物在免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)中起至關(guān)重要的作用。在某些疾病中可溶性Fas蛋白表達增加會阻止由Fas-L所介導的凋亡的發(fā)生，本研究Fas在妊高征患者胎盤中的表達，來探討Fas蛋白與妊高征患者胎盤損傷的相關(guān)性。

Fas及Fas配體是目前唯一的通過免疫途徑介導細胞凋亡的蛋白分子，他們的發(fā)現(xiàn)對細胞凋亡的研究起了很大的促進作用。本實驗應(yīng)用免疫組化的方法對正常孕婦及妊高征患者胎盤的滋養(yǎng)細胞Fas蛋白的表達進行研究，結(jié)果表明妊高征組胎盤的滋養(yǎng)細胞表達Fas蛋白的強度顯著高于對照組，輕度與中度及重度之間有顯著性差異?？傊@種誘導凋亡的平衡機制若一旦發(fā)生改變，就會導致胎盤發(fā)生一系列免疫病理損害，最終發(fā)展為妊高征。胎盤滋養(yǎng)細胞Fas與Fas-L配體表達的平衡失調(diào)，導致滋養(yǎng)細胞凋亡增加。影響其分化及浸潤，而滋養(yǎng)細胞的功能異常在妊高征胎盤損傷的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。這可能是妊高征的發(fā)病原因之一[3-5]。深入探索細胞凋亡的分子生物學機制，必將有助于揭示疾病的發(fā)病機理，為臨床治療提供新的思路。

綜上所述,可以看出Fas/FasL系統(tǒng)的異常表達與PIH發(fā)病相關(guān),導致母體對胎兒的免疫耐受減低,滋養(yǎng)細胞和免疫細胞凋亡增加,胎盤淺著床,形成PIH胎盤損傷的病理基礎(chǔ)。鑒于Fas蛋白的表達與敏感性并不完全一致,尚需進一步研究體內(nèi)Fas蛋白的敏感性及細胞凋亡因子之間的平衡問題。

胎盤滋養(yǎng)細胞表面Fas蛋白表達增加,導致母胎間的免疫耐受的破壞,引起異常的免疫反應(yīng)可能導致胎盤屏障損傷，也可能是妊高征發(fā)病的重要機制。誘導Fas蛋白的產(chǎn)生或調(diào)節(jié)母胎間的免疫耐受,將為臨床治療妊高征提供新的方向。

參考文獻

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